Гены слонов могут скрывать ключ к защите от рака

Ученые из семи исследовательских институтов, включая Оксфордский и Эдинбургский университеты, использовали передовое биоинформатическое моделирование для изучения молекулярных взаимодействий белка p53, известного своей защитной ролью против рака.

Исследование, опубликованное в Molecular Biology and Evolution, дает новое представление о молекулярных взаимодействиях, которые могут помочь снизить предрасположенность людей к онкологическим заболеваниям.

Риск развития опухолей в результате накопления генетических мутаций увеличивается с возрастом, но слоны, в отличие от людей, этому тренду не следуют. Несмотря на крупные размеры тела и продолжительность жизни, сопоставимую с человеческой, смертность слонов от рака оценивается менее чем в 5% (по сравнению с 25% у людей).

Ученые связывают высокую устойчивость слонов к раку с наличием у них 20 копий гена p53 — «стража генома» — в то время как у других млекопитающих, включая человека, этот ген представлен в единственном экземпляре.

Белок p53 играет ключевую роль в регуляции механизмов репарации ДНК и подавляет неконтролируемый рост клеток. В здоровых клетках с неповрежденной ДНК активность p53 не нужна и подавляется другим белком — онкогеном MDM2 E3 убиквитин лигазой. Регулируемое взаимодействие, или «рукопожатие», между p53 и MDM2 критически важно.

Хотя слон может показаться генетически «перегруженным» 40 аллелями (версиями) от своих двадцати генов p53, каждый из них структурно немного отличается. Это дает слону гораздо более широкий спектр молекулярных противораковых взаимодействий по сравнению с человеком, у которого всего два аллеля от одного гена.

С помощью биохимического анализа и компьютерного моделирования исследователи обнаружили ключевые различия во взаимодействии «рукопожатия» между различными изоформами p53 слона и белком MDM2.

Незначительные вариации в молекулярной последовательности приводят к разной молекулярной структуре каждой из молекул p53. Эти небольшие структурные различия изменяют трехмерную форму изоформы и значительно влияют на функцию взаимодействия с MDM2.

В результате изменений в кодирующих последовательностях и молекулярной структуре, ряд p53-белков слона избегает взаимодействия с MDM2, которое в норме приводит к их инактивации. Это первое исследование, показывающее, что различные изоформы p53, обнаруженные у слонов, не деградируют и не инактивируются MDM2 — в отличие от человеческого белка.

Понимание того, как активируются молекулы p53 и как это может повысить чувствительность и реакцию на канцерогенные условия, открывает перспективы для дальнейших исследований по активации p53 и разработке целевых лекарственных терапий для человека.