Геометрический метод машинного обучения ускорит разработку прецизионных лекарств

Молекулярная поверхность белков — ключ к их функции, такой как связывание с малыми молекулами или другими белками. Этот принцип используется в разработке лекарств: молекулы препаратов создаются для связывания с определёнными белками, изменяя их поверхность и поведение. Новообразованная "неоповерхность" может формировать взаимодействия с другими белками. Молекулы, предназначенные для соединения разных белков, называются "молекулярными клеями" и являются перспективным инструментом для лечения болезней.

Новые белки с молекулярным "отпечатком"

Долгосрочное сотрудничество Майкла Бронштейна (AITHYRA, Австрийская академия наук) с командой Бруно Коррейи (EPFL) привело к использованию архитектуры геометрического глубокого обучения "Molecular Surface Interaction Fingerprinting" (MaSIF) для создания белков с заданными свойствами молекулярной поверхности.

В новом исследовании, опубликованном в Nature, команда применила MaSIF к белкам со связанными молекулами лекарств и показала, что метод может использоваться для создания белков, связывающихся с этими неоповерхностями.

"Один из удивительных результатов нашего исследования — то, что нейронная сеть, обученная на естественных взаимодействиях между белками, очень хорошо обобщается на белок-лигандные неоповерхности, которые она раньше не видела. Геометрические дескрипторы молекулярных поверхностей, извлекаемые нашим методом, похожи на "универсальный язык" для белковых взаимодействий", — объясняет Бронштейн.

"Новый подход позволяет нам создавать переключаемые белковые взаимодействия. Мы можем создавать новые белковые связующие, которые взаимодействуют с белками-мишенями только в присутствии малой молекулы. Это открывает новые возможности для точного дозирования и контроля биологических препаратов, например, используемых в онкологических иммунотерапиях", — говорит Коррейя.

Эксперименты подтверждают виртуальные результаты

Исследователи экспериментально подтвердили работу своих новых белковых связующих на трёх комплексах белок-лекарство, содержащих гормон прогестерон, одобренный FDA препарат от лейкемии Venetoclax и природный антибиотик Actinonin. Белковые связующие, спроектированные с помощью MaSIF, успешно распознали каждый комплекс с высокой аффинностью.

Это стало возможным потому, что MaSIF основан на общих поверхностных признаках, применимых как к белкам, так и к малым молекулам, что позволило сопоставить признаки малых молекул с тем же пространством дескрипторов, на котором обучалась система для белков.

"MaSIF имеет относительно небольшое количество параметров — около 70 000 против миллиардов у больших систем, таких как ChatGPT", — объясняет соавтор Арне Шнойинг. — "Это возможно, потому что мы используем только ключевые поверхностные признаки, что обеспечивает высокий уровень абстракции. Другими словами, мы даём системе не полную картину, а только ту часть, которая, как мы считаем, важна для решения задачи".

Соавтор Энтони Маршан оптимистично оценивает перспективы нового подхода: "Наша идея заключалась в создании взаимодействия, при котором малая молекула заставляет два белка соединиться. Некоторые подходы были сосредоточены на скрининге таких малых молекул, но мы хотели создать новый белок, который связывался бы с определённым белково-лекарственным комплексом".

По его мнению, "такие спроектированные химически индуцированные белковые взаимодействия позволят расширить сенсорный репертуар и сборку новых синтетических путей в инженерных клетках для инновационных лекарственно-контролируемых клеточных терапий".