Хлоридный «выключатель» запускает формирование мембраны
Хлорид играет ключевую роль в формировании базальной мембраны — надструктуры снаружи клеток, которая служит основой и направляет функцию большинства тканей организма.
В частности, хлорид сигнализирует о сборке «умных каркасов» из коллагена IV, что является критическим шагом в образовании базальной мембраны. Об этом сообщили исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта (VUMC) в Journal of Cell Biology.
«Это фундаментальное открытие», — заявил старший автор Билли Хадсон, доктор философии, профессор медицины имени Эллиотта В. Ньюмана и директор Центра биологии матрикса. Это первая идентифицированная сигнальная функция для хлорида — электролита, который помогает поддерживать надлежащий объем крови, кровяное давление и кислотно-щелочной баланс.
Вновь открытая роль хлорида в создании «микроокружения» снаружи клеток подчеркивает важность коллагена IV в эволюции животных тканей, отметил Хадсон. Это также предполагает потенциальный способ лечения или профилактики заболеваний, поражающих базальную мембрану.
В исследовании, которое началось девять лет назад, приняли участие 19 ученых из нескольких отделов и исследовательских центров VUMC и Университета Вандербильта.
Коллагеновые IV каркасы встречаются во всем животном царстве. Они обеспечивают прочность на растяжение эпителиальным тканям, связывают различные макромолекулы и факторы роста, а также интегрины (клеточные поверхностные рецепторы).
В этом отношении эти внеклеточные каркасы являются «молекулярным GPS», «наполненным информацией о том, как клетки растут и общаются друг с другом». Однако даже системы коммуникации клетка-матрикс могут быть «взорваны». Именно это диабет делает с почкой, а рак — с тканями, нарушая коммуникацию.
Механизм сборки
Строительным блоком молекулы является тройная спираль — три цепи, скрученные вместе, как веревка. Один конец каждой веревкообразной цепи закрыт глобулой из аминокислотных молекул, называемой NC1 «доменом». Сборка каркаса инициируется, когда домены двух тройных спиральных молекул связываются вместе.
Кристофер Каммингс, Вадим Педченко и Кайл Браун, первые три автора статьи, возглавили текущее исследование, которое началось, когда хлорид был обнаружен на поверхности кристаллизованного домена. Это заставило исследователей задуматься: может ли хлорид регулировать сборку цепей коллагена IV в каркасы?
Серия экспериментов показала, что это так: хлорид абсолютно необходим для сборки коллагена IV снаружи клеток. Когда хлорид связывается с NC1 доменами, он «перебрасывает выключатель», вызывая конформационное изменение, позволяющее им соединяться, как части пазла.
Поскольку эти мотивы связывания встречаются во всем животном царстве, «мы делаем вывод, что этот переключатель является фундаментальным механизмом сборки коллагенового IV каркаса», — заключили исследователи.
Медицинское значение
Исследователи также показали, что сборка каркаса была нарушена у плодовых мушек с мутацией в гене для NC1 домена. Подобные мутации у человека связаны с инсультом и с болезнью Альпорта — генетическим заболеванием, вызывающим потерю слуха и повреждение легких и почек.
В редакционной статье, сопровождающей публикацию, Хадсон сказал, что это открытие — «лишь маленькое окошко в эту сложную внеклеточную машинерию». Но однажды, добавил он, может стать возможным лечить некоторые расстройства базальной мембраны, изменяя хлоридный переключатель.