Регулировка баланса дозы Х-хромосомы
Исследователи из Каролинского института выявили значительные половые различия в сроках усиления экспрессии Х-хромосомы. Это открытие важно для понимания ключевых процессов регуляции генов на ранних стадиях развития плода. Результаты опубликованы в Nature Communications.
Сбалансированная транскрипционная доза необходима для поддержания стабильных сетей экспрессии генов в клетках. Важно, как доза экспрессии модулируется при изменении числа копий генов.
Дисбаланс в количестве целых хромосом приводит к несоответствию в копиях сотен генов и плохо переносится клеткой. При этом, хотя аутосомы представлены двумя активными копиями, Х-хромосома является исключением: женские клетки несут две Х-хромосомы, а мужские — только одну. Это заставляет клетку как саморегулирующуюся систему перебалансировать экспрессию с Х-хромосомы у обоих полов. Неудача ведёт к гибели эмбриона.
Для коррекции дозы Х-хромосомы действуют два основных механизма:
- Инактивация Х-хромосомы — одна из двух Х-хромосом в женских клетках "выключается", уравнивая дозу между полами.
- Усиление экспрессии Х-хромосомы — повышение экспрессии с единственной активной Х-хромосомы у обоих полов для баланса с аутосомами.
Хотя оба процесса одинаково важны, второй долгое время оставался малоизученным.
Теперь исследователи из KI детально охарактеризовали эти процессы параллельно в ходе эмбриогенеза мыши, используя методы, позволяющие количественно оценить экспрессию каждой копии хромосомы в отдельных клетках.
Эластичный процесс
Исследование под руководством постдока Антонио Лентини и главного исследователя Бьёрна Рейниуса выявило значительные половые различия в сроках усиления экспрессии Х-хромосомы.
Вопреки преобладающей модели компенсации дозы у млекопитающих (где наивные женские клетки сначала подвергаются двуаллельному усилению, а затем инактивация Х-хромосомы корректирует дозу), было обнаружено, что у женских клеток оба процесса происходят синхронно. Более того, при блокировке инактивации Х-хромосомы усиление её экспрессии никогда не запускается.
«Мы обнаружили, что усиление экспрессии Х-хромосомы — это эластичный процесс, который активно регулирует экспрессию с одного аллеля в ответ на выход с другого. Это объясняет, как уровни экспрессии могут оставаться стабильными в периоды развития, когда женский эмбрион в противном случае испытывал бы серьёзный дозовый дисбаланс», — говорит ведущий автор Антонио Лентини.
Веха в исследовании регуляции Х-хромосомы
Результаты важны для понимания ключевых процессов регуляции генов в раннем эмбриогенезе, а также для развивающейся области регенеративной медицины: успешное перепрограммирование эмбриональных стволовых клеток у женских особей часто сложнее, так как требует установления успешной компенсации дозы.
«Наше исследование представляет собой веху в исследованиях регуляции Х-хромосомы, поскольку оно противоречит традиционной модели компенсации дозы, существовавшей десятилетиями, и корректирует интерпретацию сотен исследований. Мы предлагаем улучшенную основу для понимания биологии Х-хромосомы», — говорит Бьёрн Рейниус.