Короткие и длинные хвосты белков: как они помогают встраиванию в мембрану и могут влиять на генетические заболевания

Новое исследование лаборатории доктора Нира Флумана в Институте науки Вейцмана, опубликованное в Nature Communications, показало, что тысячи белков полагаются на свои «хвосты» для успешного встраивания в клеточную мембрану. Изменения в этих хвостах могут быть причиной редких генетических расстройств у человека.

Проблема последнего витка

Многие мембранные белки многократно пересекают мембрану, как нить, вплетаемая в ткань. Они состоят из трёх элементов:

• Витки (спирали), встроенные в мембрану.
• Петли, соединяющие эти витки.
• Хвосты — «концы нити» в начале первой и в конце последней спирали.

Хотя механизм встраивания большинства спиралей был расшифрован десятилетия назад, проблема возникает на последнем этапе: финальная спираль может остаться «застрявшей в конвейере» и недоступной для «швейной машины» клетки.

Эволюционные решения

• Длинные хвосты (у некоторых белков) физически выталкивают последнюю спираль с конвейера производства белка, позволяя её встроить.
• Короткие хвосты (есть у около 1400 белков в организме человека) для решения проблемы в ходе эволюции приобрели гидрофобные свойства (отталкивают воду и притягиваются к липидам). Это помогает им пересечь мембрану и встроить последний виток.

Роль белка YidC

Одной гидрофобности недостаточно из-за толщины мембраны. Исследователи обнаружили, что ключевую роль играет белок YidC. В отличие от основного «швейного» механизма, YidC уплощает часть жирной мембраны, помогая пересечь её только тем участкам, которые уже обладают естественной гидрофобностью. Это и решает проблему финальной спирали для белков с короткими хвостами.

Связь с генетическими заболеваниями

Используя базы данных генетических последовательностей пациентов, учёные выявили пять генетических заболеваний, вызванных мутациями, которые лишают короткие хвосты гидрофобных свойств. Среди них — редкие дефекты, связанные с эпилепсией и воспалительным состоянием.

Исследование механизмов двух таких болезней показало, что в обоих случаях клетки не могли встроить последнюю спираль белка. Это делало белки нефункциональными и мешало им достичь целевого органелла; вместо этого они накапливались в органелле, отвечающей за утилизацию дефектных белков.

Значение исследования

«Тысячи мутаций в мембранных белках приводят к болезням человека, и большинство из них мы не понимаем, — говорит Нир Флуман. — Если мы сможем обнаружить, какие белковые последовательности важны для встраивания этих белков в мембрану, чтобы они функционировали — как мы сделали, прояснив динамику коротких хвостов — мы сможем лучше понять эти загадочные генетические заболевания и искать эффективные методы лечения».