Искусственный интеллект впервые спроектировал ДНК для контроля генов в здоровых клетках млекопитающих

Исследование, опубликованное в журнале Cell, стало первым случаем, когда генеративный ИИ спроектировал синтетические молекулы, успешно контролирующие экспрессию генов в здоровых клетках млекопитающих.

Учёные из Центра геномной регуляции (CRG) создали инструмент ИИ, который «придумывает» регуляторные последовательности ДНК, не встречающиеся в природе. Модель можно запрограммировать на создание синтетических фрагментов ДНК с заданными критериями, например: «включи этот ген в стволовых клетках, которые станут эритроцитами, но не тромбоцитами».

Затем модель предсказывает, какая комбинация «букв» ДНК (нуклеотидных оснований: A, T, C, G) необходима для требуемых паттернов экспрессии генов в конкретных типах клеток. Учёные могут химически синтезировать фрагменты длиной примерно в 250 «букв» и доставить их в клетки с помощью вируса.

В качестве доказательства концепции авторы попросили ИИ спроектировать синтетические фрагменты, активирующие ген флуоресцентного белка в одних клетках, но не изменяющие экспрессию в других. Они создали эти фрагменты с нуля и внедрили их в клетки крови мыши, где последовательности случайным образом встроились в геном. Эксперименты сработали точно по прогнозу.

«Потенциальные применения огромны. Это как писать программное обеспечение, но для биологии, давая нам новые способы давать инструкции клетке и направлять её развитие и поведение с беспрецедентной точностью», — говорит доктор Роберт Фрёмель, первый автор исследования.

Эта работа может привести к новым способам для разработчиков генной терапии усиливать или подавлять активность генов только в тех клетках или тканях, которые нуждаются в коррекции. Она также открывает путь для новых стратегий тонкой настройки генов пациента, чтобы сделать лечение более эффективным и снизить побочные эффекты.

Исследование знаменует важную веху в области генеративной биологии. До сих пор достижения в этой области в основном касались дизайна белков. Однако многие человеческие болезни вызваны нарушением экспрессии генов, специфичной для типа клеток, для которой может не существовать идеального белкового лекарства.

Экспрессия генов контролируется регуляторными элементами, такими как энхансеры — крошечные фрагменты ДНК, которые включают или выключают гены. Чтобы исправить сбойную экспрессию, учёные могут искать в геномах естественные энхансеры, что ограничивает их природными последовательностями.

Энхансеры, созданные ИИ, могут помочь сконструировать ультраселективные «переключатели», которых ещё не изобрела природа. Их можно спроектировать для работы в строго определённых типах клеток, что критически важно для создания терапий без нежелательных эффектов в здоровых клетках.

Однако для разработки моделей ИИ требуется много высококачественных данных, которых для энхансеров исторически не хватало.

«Чтобы создать языковую модель для биологии, нужно понять язык, на котором говорят клетки. Мы решили расшифровать эти грамматические правила для энхансеров, чтобы создавать совершенно новые слова и предложения», — объясняет доктор Ларс Вельтен, руководитель исследования.

Авторы создали огромный объём биологических данных для обучения своей модели ИИ, проведя тысячи экспериментов на лабораторных моделях кроветворения. Они изучали как энхансеры, так и факторы транскрипции — белки, также участвующие в контроле экспрессии генов.

В отличие от большинства исследований, которые используют раковые клеточные линии, учёные работали со здоровыми клетками, что более репрезентативно для человеческой биологии. Их работа помогла раскрыть тонкие механизмы, формирующие нашу иммунную систему и производство клеток крови.

За пять лет команда синтезировала более 64 000 синтетических энхансеров, каждый из которых был тщательно спроектирован для тестирования различных комбинаций и силы сайтов связывания для 38 различных факторов транскрипции. Это крупнейшая библиотека синтетических энхансеров, когда-либо созданная в клетках крови.

После внедрения в клетки команда отследила активность каждого синтетического энхансера на семи стадиях развития клеток крови. Они обнаружили, что многие энхансеры активируют гены в одном типе клеток, но подавляют их в другом.

Большинство энхансеров работали как регулятор громкости, повышая или понижая активность генов. Удивительно, но определённые комбинации действовали как выключатели «вкл/выкл». Учёные называют это «негативной синергией»: два фактора, которые обычно включают ген по отдельности, вместе могут эффективно его выключить.

Данные экспериментов стали основой для определения принципов проектирования модели машинного обучения. Как только модель получила достаточно измерений активности каждого синтетического энхансера в реальных клетках, она смогла предсказывать новые конструкции, дающие желаемый результат «вкл/выкл», даже если таких энхансеров никогда не существовало в природе.

Исследование было задумано, чтобы определить, может ли технология работать на практике. Учёные лишь прикоснулись к поверхности: и у людей, и у мышей, по оценкам, около 1600 факторов транскрипции регулируют их геномы.