Использование ИИ для поиска новых лекарств по образцу природы

Искусственный интеллект (ИИ) способен целенаправленно распознавать биологическую активность природных соединений, как продемонстрировали исследователи из ETH Zurich. Более того, ИИ помогает находить молекулы, которые оказывают тот же эффект, что и природное вещество, но их легче производить. Это открывает огромные возможности для открытия лекарств, которые также могут переписать правила фармацевтических исследований.

Природа обладает огромным запасом лекарственных веществ. «Более 50% всех современных лекарств созданы по образцу природы», — говорит Гизберт Шнайдер, профессор компьютерного дизайна лекарств в ETH Zurich. Тем не менее, он убежден, что мы использовали лишь малую часть потенциала природных соединений. Вместе со своей командой он успешно продемонстрировал, как методы ИИ можно целенаправленно использовать для поиска новых фармацевтических применений природных продуктов. Кроме того, методы ИИ способны помочь найти альтернативы этим соединениям, которые обладают тем же эффектом, но производятся гораздо проще и, следовательно, дешевле.

Целевые молекулы природных веществ

Исследователи ETH прокладывают путь для важного медицинского прогресса: в настоящее время у нас есть всего около 4000 принципиально разных лекарств. Для сравнения, оценки количества человеческих белков достигают 400 000, каждый из которых может быть мишенью для лекарства. Есть веские причины для того, чтобы Шнайдер сосредоточился на природе в поиске новых фармацевтических агентов. «Большинство природных соединений по определению являются потенциальными активными ингредиентами, отобранными эволюционными механизмами», — говорит он.

В то время как ученые раньше прочесывали коллекции природных соединений в поисках новых лекарств, Шнайдер и его команда изменили подход: сначала они ищут возможные молекулы-мишени, обычно белки, для природных соединений, чтобы идентифицировать фармакологически значимые вещества. «Шансы найти медицински значимые пары "активный ингредиент — белок-мишень" гораздо выше при использовании этого метода, чем при обычном скрининге», — говорит Шнайдер.

Тестирование на бактериальной молекуле

Химики ETH проверили свою концепцию на маринопирроле А — бактериальной молекуле, известной своими антибиотическими, противовоспалительными и противораковыми свойствами. Однако было проведено ограниченное исследование того, с какими белками в организме человека это природное вещество взаимодействует для достижения этих эффектов.

Чтобы найти возможные белки-мишени для маринопиррола А, исследователи использовали самостоятельно разработанный алгоритм. Используя модели машинного обучения, алгоритм сравнивал фармакологически интересные части маринопиррола А с соответствующими паттернами известных лекарств, для которых известны связываемые ими белки-мишени. На основе совпадений паттернов исследователи смогли идентифицировать восемь человеческих рецепторов и ферментов, с которыми бактериальная молекула могла бы связываться. Эти рецепторы и ферменты участвуют, среди прочего, в процессах воспаления, боли и в работе иммунной системы.

Лабораторные эксперименты подтвердили, что маринопиррол А действительно вызывал измеримое взаимодействие с большинством предсказанных белков. «Наш метод ИИ способен сузить круг белков-мишеней природных соединений с надежностью, часто превышающей 50%, что упрощает поиск новых фармацевтически активных агентов», — говорит Шнайдер.

Создание дешевой альтернативы

Но работа исследовательской группы Шнайдера на этом не закончилась. Если открытия о белках-мишенях маринопиррола А в будущем приведут к полезному лечению, необходимо найти молекулу, которую легко производить. Ведь маринопиррол А, как и многие другие природные вещества, имеет относительно сложную структуру, что делает лабораторный синтез трудоемким и дорогим.

Для поиска более простого химического соединения с тем же эффектом исследователи ETH использовали еще один самостоятельно разработанный алгоритм. Эта программа ИИ была поставлена в роли «виртуального химика» и должна была найти молекулы, которые имеют сходные химические функции с природной моделью, несмотря на иную структуру. Согласно ограничениям алгоритма, молекулы также должны были быть синтезированы максимум за три стадии, что обеспечивало простое и недорогое производство.

Новые химические структуры с тем же эффектом

Для определения пути синтеза программное обеспечение имело доступ к каталогу из более чем 200 исходных материалов, 25 000 доступных для покупки химических строительных блоков и 58 установленных реакционных схем. После каждого этапа реакции программа выбирала в качестве исходного материала для следующего этапа варианты, наиболее близкие по функциям к маринопирролу А.

В общей сложности алгоритм нашел 802 подходящие молекулы, основанные на 334 различных каркасах. Исследователи синтезировали четыре лучшие в лаборатории и обнаружили, что они действительно ведут себя очень похоже на природную модель. Они оказывали сопоставимое действие на семь из восьми белков-мишеней, идентифицированных алгоритмом.

Впоследствии исследователи подробно изучили наиболее перспективную молекулу. Рентгеноструктурный анализ показал, что сгенерированное компьютером соединение связывается с активным центром белка-мишени почти так же, как известные ингибиторы этого фермента. Таким образом, несмотря на свою иную структуру, молекула, найденная ИИ, работает по тому же механизму.

Влияние на фармацевтические исследования

«Наша работа доказывает, что алгоритмы ИИ можно целенаправленно использовать для разработки активных ингредиентов с теми же эффектами, что и природные вещества, но с более простыми структурами», — говорит Шнайдер, добавляя: «Это помогает не только производить новые лекарства, но и ставит нас на грань потенциально фундаментальных изменений в медико-химических исследованиях». То есть методы исследовательской группы ETH позволяют находить лекарства, которые делают то же самое, что и существующие, но основаны на других структурах. Это может в будущем облегчить разработку новых незапатентованных молекулярных структур. В настоящее время ведутся активные дебаты как о степени, в которой ИИ может быть использован для систематического обхода патентной защиты, так и о возможном патентовании молекул, созданных «творческим» ИИ. В любом случае, фармацевтической промышленности придется адаптировать свой исследовательский подход к новым правилам.