Учёные описали возможный механизм развития гипертрофической кардиомиопатии
Учёные из Национального центра кардиоваскулярных исследований (CNIC) описали потенциальный болезнетворный механизм при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) — самом частом наследственном заболевании сердца. Исследование, опубликованное в журнале ACS Nano, впервые описывает связь этого заболевания с механическими изменениями в компоненте сократительного аппарата сердца.
Сердечная мышца постоянно испытывает механический стресс, сокращаясь для перекачивания крови. Лаборатория под руководством доктора Хорхе Алегре-Себольяды исследует, как механические свойства сердечных белков определяют физиологию этой мышцы и как их нарушения приводят к заболеваниям, таким как ГКМП. При этой болезни, поражающей сердце, левый желудочек увеличивается, а тяжёлые проявления включают сердечную недостаточность и внезапную смерть.
Более 20 лет известно, что ГКМП вызывается мутациями в белках, выполняющих механическую функцию в сердце. Одна из задач кардиоваскулярной генетики — определить, какие из генетических вариантов, найденных у пациентов и их семей, являются болезнетворными. Эта информация важна для клинического наблюдения за членами семьи и потенциального лечения.
Новое исследование, координируемое доктором Алегре-Себольядой, проанализировало сердечный миозин-связывающий белок C (cMyBP-C).
Ведущий автор Кармен Суай-Корредера пояснила, что cMyBP-C, регулирующий сокращение сердца, — это наиболее часто мутирующий белок у пациентов с ГКМП. «Высокая доля мутаций в гене cMyBP-C вызывает изменения аминокислот в белке; однако механизмы, с помощью которых эти мутации вызывают ГКМП, точно не известны».
Группа доктора Алегре-Себольяды в тесном сотрудничестве с клиницистами и молекулярными биологами из Европы и США создала базу данных вариантов cMyBP-C с чёткой связью с ГКМП, чтобы определить молекулярные дефекты, лежащие в основе болезни.
Используя биоинформатические и экспериментальные подходы, исследователи обнаружили, что около половины этих мутаций влияют на целостность матричной РНК (mRNA) или самого белка cMyBP-C. Эти результаты уже приняты к публикации в Journal of Biological Chemistry и стали предметом комментария в ведущем журнале по медицинской генетике Genetics in Medicine.
Хотя нарушения целостности mRNA или белка могли объяснить патогенность половины мутаций, проанализированных в более раннем исследовании, Суай-Корредера отметила, что другая половина не вызывает болезнь этим путём.
«Именно эти варианты, вызывающие ГКМП через неизвестные механизмы, мы проанализировали в новом исследовании», — объяснил доктор Алегре-Себольяда, возглавляющий группу молекулярной механики сердечно-сосудистой системы в CNIC.
С помощью передовых биофизических методов на основе атомно-силовой микроскопии команда показала, что некоторые болезнетворные мутации в cMyBP-C вызывают дефекты в механических свойствах белка, которые могут нарушать сократительную функцию кардиомиоцитов у пациентов с ГКМП.
«Сейчас мы исследуем болезнетворные механизмы тех вариантов, которые не были связаны с какими-либо значительными изменениями в предыдущих исследованиях», — сказал доктор Алегре-Себольяда. Для этого проекта учёные работают с рядом экспериментальных систем — от молекулярных до животных моделей ГКМП.
Определение молекулярных механизмов, лежащих в основе ГКМП, необходимо для выявления того, какие мутации cMyBP-C вызывают болезнь. Это знание также крайне важно для клинического наблюдения и возможного лечения пациентов и их семей.