Атлас киназ раскрывает скрытые уровни регуляции клеточной сигнализации

Ученые из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд исследовали паттерны фосфорилирования «хвоста» фермента РНК-полимеразы II, который транскрибирует гены в матричную РНК. Они идентифицировали 117 киназ, способных фосфорилировать множественные участки в белковом хвосте, что значительно расширяет набор ранее известных киназ для этого фермента.

Работа связывает активность РНК-полимеразы II с несколькими заболеваниями, включая рак. Например, было показано, что тирозинкиназа EGFR, часто мутирующая при раке легких, фосфорилирует РНК-полимеразу II в ядре клетки. Результаты опубликованы в журнале Science.

Хвост РНК-полимеразы II состоит из повторов семи аминокислот. Клетки контролируют различные этапы транскрипции генов с помощью киназ, которые присоединяют фосфатные группы к этой повторяющейся последовательности, особенно в положениях 2 и 5. Роль остальных пяти аминокислот оставалась предметом дискуссий.

Исследователи протестировали 427 киназ, чтобы определить, могут ли они фосфорилировать хвост РНК-полимеразы II, и как именно. Из них 117 киназ продемонстрировали существенное предпочтение к определенному месту фосфорилирования. Это включало ранее игнорируемые позиции: 54 из 62 протестированных тирозинкиназ действовали исключительно в положении 1.

Неожиданным открытием стало то, что рецепторная киназа клеточной поверхности EGFR может фосфорилировать РНК-полимеразу II. Исчерпывающие эксперименты подтвердили, что это фосфорилирование в положении 1 необходимо для транскрипции.

«Люди думают о клеточной сигнализации как о эстафете киназ, которые затем действуют на фактор транскрипции, но наши данные говорят, что всё более интегрировано, — пояснил Асим Ансари. — Сигналинг может быть более непосредственным, так как сигнальные киназы не ждут, пока факторы транскрипции найдут свою мишень. Они могут добраться до сайта и контролировать процесс более прямо».

Исследование создает связь между фосфорилированием хвоста фермента и такими заболеваниями, как рак.

«В некоторых агрессивных раках киназы находятся в ядре в несвязанном состоянии, нарушая транскрипционные программы, — объяснил Ансари. — Мы игнорировали эти киназы в ядре, потому что это небольшая часть сигнала; ожидалось, что сигналинг происходит на поверхности клетки. Но, сместив восприятие терапевтической уязвимости, это меняет то, как мы думаем о патологии».