Исследователи смоделировали этапы копирования и сортировки генома при делении клетки

Ученые из Виргинского политехнического института и Оксфордского университета предложили новую молекулярную модель механизма, позволяющего живой клетке обнаруживать выравнивание реплицированных хромосом на митотическом веретене в финальной фазе клеточного цикла. Этот контрольный механизм предотвращает ошибки в процессе деления, которые могут повредить делящиеся клетки и организм в целом.

Джон Тайсон и Бела Новак много лет используют математические модели для изучения контрольных точек, регулирующих необратимое прохождение клеточного цикла. Их последняя работа, посвященная контрольной точке выравнивания хромосом, опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Статья предоставляет теоретические и экспериментальные доказательства того, что бистабильность контрольного механизма обеспечивает необратимость перехода из метафазы в анафазу.

Главная цель клеточного цикла — создать новую копию каждой молекулы ДНК клетки, а затем разделить эти идентичные молекулы (сестринские хроматиды) между двумя новыми клетками. Это можно сравнить с копированием страниц книги, где две копии каждой страницы склеены, а затем машина для сортировки разделяет их, помещая одну копию в стопку справа, а другую — слева. Фаза синтеза ДНК (S-фаза) — это копировальный аппарат, а митоз (M-фаза) — машина для сортировки.

Молекулярные "механизмы наблюдения" следят за ошибками в репликации ДНК или разделении хроматид. Если ошибка обнаружена, дальнейшее прохождение клеточного цикла блокируется до ее исправления. Эти точки блокировки называются контрольными точками. Переход через них необратим — клетка не может вернуться к предыдущей фазе.

В 1993 году Тайсон и Новак предположили, что переход в митоз (переход G2/M) необратим, потому что он контролируется молекулярным тумблером, подобным механическому выключателю света, который имеет два устойчивых состояния: "включено" и "выключено". Эта связь между бистабильностью и необратимыми переходами была подтверждена экспериментально в 2003 году. Однако переход метафаза-анафаза оставался загадкой.

Метафаза — критический этап "сортировки", когда склеенные "страницы" (сестринские хроматиды) выстраиваются в центральной зоне (метафазная пластинка), прикрепленные "нитями" (микротрубочками) к противоположным полюсам клетки. При переходе в анафазу "клей" растворяется, и "страницы" расходятся к полюсам.

Механизм наблюдения за выравниванием хромосом гарантирует, что "клей" не будет растворен, пока все пары сестринских хроматид не будут правильно выровнены. Например, в человеческих клетках 46 таких пар. Если выровнены 45 из 46, клетка не пройдет контрольную точку. Но как только выравнивается последняя пара, контрольная точка быстро снимается, переход происходит, и он необратим.

Теоретики связывают бистабильность и необратимость этого перехода с двумя положительными обратными связями в молекулярных взаимодействиях, составляющих механизм наблюдения. Экспериментаторы показали, что если одну из этих связей разорвать мутациями, бистабильность теряется, а переход становится обратимым. Природа второй обратной связи остается предметом споров и текущих исследований.

Понимание этих механизмов контроля важно, поскольку ошибки в разделении хромосом в анафазе являются коренной причиной многих человеческих недугов, таких как врожденные дефекты и рак.