Новый открытый способ гибели клеток

Некоторые клетки предназначены для жизни, а другие — для смерти. Связующая клетка (linker cell) нематоды Caenorhabditis elegans — одного из излюбленных модельных организмов биологов — относится к последним. Эта клетка помогает определить форму гонады у самцов червей, а затем погибает через два дня, когда черви переходят из личиночной стадии во взрослую. Эта запрограммированная гибель клетки — нормальная часть развития организма, однако её генетические и молекулярные механизмы до конца не изучены.

Учёные из Лаборатории генетики развития Университета Рокфеллера под руководством Шая Шахама ранее показали, что связующая клетка погибает не путём апоптоза — более изученной формы программируемой клеточной смерти. «Всё в этом процессе смерти отличается от апоптоза, — говорит Шахам. — Он выглядит иначе под микроскопом, требует других генов и имеет другую кинетику».

Многие способы гибели клеток наблюдались и описывались в искусственной среде чашки Петри, но не в живом организме. Теперь лаборатории Шахама удалось изучить молекулярный механизм, вызывающий гибель связующей клетки у червей. Их выводы, опубликованные в eLife, позволяют предположить, что этот вновь открытый процесс гибели клеток напоминает тот, что приводит к потере нейронов или их частей у людей с некоторыми нейродегенеративными расстройствами.

Новая роль старого белка

Чтобы выяснить молекулярные процессы, вызывающие гибель связующей клетки, команда Шахама вносила случайные мутации в червей и искала особей, у которых связующая клетка выживала дольше обычного. Они идентифицировали ряд мутаций, продлевающих выживание клеток, включая одну, влияющую на функцию белка HSF-1, известного своей ролью в защите клеток от физиологических стрессов, например, тепла.

«Большим сюрпризом стало то, что HSF-1, который обычно играет защитную роль в клетке, оказался таким ключевым регулятором этой клеточной смерти», — отмечает Шахам. Его лаборатория обнаружила, что белок выполняет в клетке две независимые друг от друга задачи. Настолько, что когда червей с нормальным функциональным HSF-1 выращивали при высоких температурах, их связующие клетки выживали дольше обычного — предположительно потому, что белок был занят защитой клеток от тепла и не мог способствовать гибели связующей клетки.

HSF-1 убивает связующую клетку, активируя специфические компоненты аппарата разрушения белков в клетке, называемого убиквитин-протеасомной системой. Мутации в компонентах этой системы ранее были показаны как влияющие на деградацию отростков нейронов у дрозофил и мышей, что позволяет предположить, что новый путь, обнаруженный у червей, может иметь широкое распространение.

Запрограммированная гибель клеток в других системах

Апоптоз, одна из форм программируемого клеточного самоубийства, хорошо описан — учёные знают, какие молекулы его индуцируют, какие подавляют и какие процессы происходят в клетке. Однако блокирование апоптоза у мышей, по-видимому, мало влияет на общее развитие мыши. «Это удивительное наблюдение, учитывая, насколько распространена гибель клеток в процессе роста, — отмечает Шахам. — Оно предполагает, что, вероятно, существуют другие, малоизученные нами способы уничтожения клеток».

Неапоптотическая гибель клеток также наблюдается при некоторых патологических состояниях. В текущем исследовании учёные обнаружили, что процесс элиминации связующих клеток в ходе развития червя напоминает способ гибели нейронов мозга в ходе нормального развития у мышей и у людей с болезнью Хантингтона и другими нейродегенеративными расстройствами. Он также напоминает гибель нервных клеток при их повреждении, как, например, при травмах спинного мозга.

Основываясь на своих недавних открытиях у червей, Шахам и его коллеги надеются выяснить, могут ли человеческие аналоги белков, способствующих гибели связующей клетки у червей, быть вовлечены в нейродегенерацию. Если это окажется так, эти белки могут стать мишенями для будущих препаратов, замедляющих прогрессирование болезни Хантингтона или помогающих восстановить подвижность после травмы спинного мозга.

«Например, если мы подвергнем стрессу нервные клетки в процессе их гибели, чтобы белок HSF-1 был вынужден перейти в защитный режим, а не в режим уничтожения клеток, возможно, мы сможем замедлить их смерть», — предполагает Шахам.