Как клетки исправляют ошибки в условиях дефицита времени

Как клетка балансирует между риском и скоростью при делении? Учёные из EPFL разработали и экспериментально проверили первую математическую теорию, описывающую оптимальную стратегию клетки для безопасного и эффективного деления.

Клеточный цикл включает рост до нужного размера, подготовку к выполнению функций и деление на две новые клетки. Он критически важен для поддержания популяции клеток и, как следствие, более крупных структур (например, тканей организма).

Цикл строго регулируется контрольными точками, которые предотвращают передачу ошибок (мутаций, повреждений ДНК) следующему поколению клеток. Каждая контрольная точка действует как система контроля качества, обеспечивающая порядок, целостность и точность цикла. Однако сами контрольные точки могут давать сбой или отключаться после длительной остановки цикла. В организме человека это может привести к нерегулируемому росту и делению клеток, что наблюдается при раке.

"Контрольные точки отслеживают состояние клеток или целых организмов и могут останавливать либо клеточный цикл, либо развитие организма при обнаружении проблем, — говорит Саханд Джамал Рахи из EPFL. — Но если клетки или организмы застревают с ошибкой на очень долгое время, во многих случаях они просто продолжают делиться или расти; они не останавливаются навсегда. Существует реальный риск смерти, если контрольные точки вообще не останавливают процесс, но и вечное ожидание по сути эквивалентно смерти".

Математика отключения контрольных точек

Вопрос в том, как клетка балансирует между риском и скоростью при делении? Хотя это критически важно, механизм отключения контрольных точек изучен слабо. В новой работе Рахи и его коллеги представили первую математическую теорию, описывающую этот процесс.

"Многие организмы должны прогнозировать, что произойдет, — объясняет Рахи. — У вас есть проблема, и вам нужно оценить, насколько серьёзной она может быть, потому что последствия не определены. Вы можете пережить это, а можете и не пережить. Таким образом, клетка делает ставку в любом случае. И в этом исследовании мы анализируем шансы этой ставки".

В качестве модельного организма учёные использовали пекарские дрожжи Saccharomyces cerevisiae. Система контроля повреждений ДНК у дрожжей — одна из наиболее изученных. Исследователи начали с математического анализа, основанного на простом вопросе: что, если эти организмы балансируют между риском и скоростью, потому что им нужно предсказывать будущее?

Компромисс между риском и скоростью

Этот компромисс аналогичен системе контроля качества на сборочной линии фабрики: как быстро можно производить продукцию, прежде чем пострадает качество? Как сбалансировать качество и эффективность?

"Люди уже задумывались об этом компромиссе между риском и скоростью для контрольных точек, но только качественно, — говорит Рахи. — Это не то, что фактически анализировали или воспринимали всерьёз. Так что, пожалуй, мы можем заявить о своём авторстве этой идеи!"

Учёные исследовали взаимосвязь между риском и скоростью.

"Теория, по сути, балансирует различные вероятности: мы вычисляем изменение приспособленности, если ждать, по сравнению с продолжением самовоспроизведения, — говорит Рахи. — Организм должен выработать стратегию, которая предполагает постоянное принятие решения ждать или действовать в зависимости от серьёзности ситуации в данный момент. Конечно, ожидание означает, что вы произведёте всё меньше и меньше потомства. Поэтому альтернатива — пойти на риск: клетка делится, и есть вероятность, что она выживет, и вероятность, что она умрёт".

Теория вычисляет момент, когда риск и скорость уравновешивают друг друга, определяя оптимальное "время". Результатом оказалось очень простое уравнение.

Связь с онкологией

Хотя теория разработана для дрожжей, она применима к клеткам в целом, поскольку учитывает только риск и скорость — факторы, влияющие на все организмы.

"Нет прямого соответствия между тем, что происходит в дрожжах и клетках млекопитающих, потому что на клетки млекопитающих наложены другие ограничения, помимо максимизации собственного роста, — отмечает Рахи. — Но когда клетки становятся раковыми, они отделяют свою приспособленность от приспособленности организма-хозяина. И тогда дарвиновская эволюция предполагает, что они должны перестроить свои контрольные точки для максимизации роста. Это то, что нас интересует; один из наших следующих шагов — посмотреть, перестраивают ли клетки свои контрольные точки оптимальным образом, став раковыми".

Рахи не ожидает, что раковые клетки полностью упразднят свои системы контрольных точек.

"Они не избавляются от контрольных точек, потому что тогда они берут на себя слишком большой риск при каждом делении, — говорит он. — Полное отсутствие контрольных точек по сравнению с тем, когда они были предраковыми, также не оптимально, потому что тогда при первой же проблеме они погибнут. Таким образом, нам интересно посмотреть, стремятся ли и они к этому состоянию оптимального баланса, которое описывает наша теория".

Исследование опубликовано в журнале Nature Physics.