Исследования раскрывают ключевой процесс, необходимый клеткам для восстановления после стресса
Ученые из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд изучают процессы, которые позволяют клеткам реагировать и адаптироваться к стрессу окружающей среды, многие из которых также связаны с нейродегенеративными заболеваниями. В двух взаимодополняющих статьях в Science исследователи выявили неожиданную роль процесса, который клетки используют для избавления от ненужных или вредных белков.
Исследователи показали, что процесс, называемый убиквитинированием, участвует в разборке стрессовых гранул. Команда также раскрыла детальные механистические детали, показывающие, что белок G3BP1 является ключевым для этого процесса. Известно, что стрессовые гранулы образуются в ответ на некоторые нейродегенеративные заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз (БАС).
"Мы хотим понять реакции клеток на стресс как с точки зрения фундаментальной клеточной биологии, так и потому, что процессы, связанные с реакцией клеток на стресс, актуальны для биологии нейродегенеративных заболеваний", — сказал автор обеих статей Дж. Пол Тейлор. "Наша работа дала необходимое понимание того, как убиквитинирование фактически играет расширенную роль в реакции на стресс".
Клетки должны реагировать на изменения в окружающей среде, такие как жара, токсины, УФ-излучение или другие повреждающие факторы, вызывающие стресс. Они делают это, либо запуская гибель клеток, либо адаптируясь до тех пор, пока стресс не будет устранен.
Для адаптации клетки могут отключать свой аппарат производства белков, метаболические процессы и клеточный цикл. Клетки также могут образовывать структуры, называемые стрессовыми гранулами. В стрессовых гранулах РНК и аппарат для трансляции и производства белков объединяются в новые клеточные структуры.
Исследование раскрывает новую функцию убиквитинирования
Исследователи хотели выяснить, как убиквитинирование участвует в реакции на стресс. Для этого они провели протеомный скрининг, чтобы сравнить спектр белков, модифицированных убиквитином, в нормальных клетках и клетках, испытывающих различные виды стресса. Результаты показали, что все виды стресса в целом увеличивали убиквитинирование. Но список белков, модифицированных в процессе, был уникальным для каждого вида стресса.
Затем исследователи углубились в изучение того, что происходит с клетками в ответ на стресс, называемый тепловым шоком. Когда исследователи блокировали убиквитинирование в клетках, испытывающих тепловой шок, трансляция прекращалась, ядерно-цитоплазматический транспорт оставался нарушенным, и стрессовые гранулы все равно формировались. Однако команда с удивлением обнаружила, что когда стресс устранялся, ни один из этих процессов не обращался вспять.
"Эти данные позволяют предположить, что убиквитинирование подготавливает клетку к восстановлению после стресса", — сказал первый автор Брайан Максвелл.
Исследование протеома создает ресурс для науки
Помимо раскрытия этих ключевых путей, протеомный скрининг помог исследователям идентифицировать более 10 000 сайтов модификации на различных белках, создав ресурс для будущих исследований. Этот ресурс позволяет другим исследователям изучать, как на конкретный белок или путь интереса влияет убиквитинирование при различных типах стресса.
"Для этого исследования мы создали обширный набор данных, который можно использовать для получения информации о том, как конкретные белки участвуют в этой системе реакции на стресс", — сказал Тейлор. "Мы считаем, что это может быть полезным ресурсом для будущих исследований, и он уже принес пользу нашей собственной работе".
Механистические детали проливают свет на G3BP1
Исследователи использовали набор данных, полученный в ходе их предыдущей работы, чтобы сосредоточиться на G3BP1 — белке, который участвует в регуляции стрессовых гранул. Их исследование показало, что G3BP1 модифицируется убиквитином во время теплового шока, но не во время других видов стресса.
Когда исследователи блокировали убиквитинирование G3BP1, они обнаружили, что стрессовые гранулы формировались нормально, но не разбирались, когда стресс устранялся. Команда также идентифицировала несколько других критически важных белковых факторов, которые взаимодействуют с G3BP1 в процессе разборки стрессовых гранул путем убиквитинирования.
"Помимо раскрытия решающей роли, которую белок G3BP1 играет в разборке стрессовых гранул, наша работа также показывает, что разные формы стресса, которые оказывают схожее воздействие на клетки, на самом деле имеют различные механизмы для обращения реакции на стресс вспять", — сказал первый автор Ёндэ Гвон.