Ученые раскрыли механизм защиты клеток от повреждений ДНК

Исследователи из Mount Sinai впервые определили трехмерную структуру и механизм работы сложного фермента, защищающего клетки от постоянных повреждений ДНК. Это открывает путь к созданию новых методов лечения химиорезистентных форм рака. Результаты исследования, опубликованные в Nature Structural & Molecular Biology в августе, показывают, как с помощью передовой криоэлектронной микроскопии удалось детально изучить фермент ДНК-полимеразу ζ (Pol ζ), чья архитектура и механизм действия долгое время оставались загадкой.

"Определение структуры полного фермента Pol ζ с почти атомарным разрешением позволяет нам ответить на давние вопросы о том, как эта уникальная полимераза реплицируется через ежедневные повреждающие ДНК события, а также предоставляет шаблон для разработки лекарств против рака, устойчивого к обычной химиотерапии", — говорит ведущий автор Анил Аггарвал, профессор фармакологических наук.

ДНК-полимераза ζ — ключевой фермент, позволяющий клеткам противостоять более чем 100 000 повреждающих ДНК событий, происходящих ежедневно из-за нормального метаболизма и воздействия окружающей среды (УФ-излучение, ионизирующая радиация, промышленные канцерогены).

Исследовательская группа выяснила, что фермент защищает клетки от естественных и антропогенных стрессов благодаря сложной структуре из четырех различных белков, которые соединяются друг с другом в пентамерной (похожей на цепочку ромашек) конфигурации.

Это открытие предоставит ученым ценную информацию для будущей разработки препаратов, предназначенных для ингибирования ДНК-полимеразы ζ при лечении таких видов рака, как немелкоклеточный рак легкого, рак простаты и яичников, которые часто становятся устойчивыми к химиотерапии.

Механизм резистентности заключается в том, что химиотерапевтические препараты, такие как цисплатин, сами по себе повреждают ДНК. Таким образом, блокирование или ингибирование функции Pol ζ делает раковые клетки более чувствительными к терапевтическому воздействию химиотерапии.

"Разработка эффективных ингибиторов в прошлом сдерживалась отсутствием структурной информации о Pol ζ, — объясняет д-р Аггарвал. — Наша работа теперь дает гораздо более четкую картину, и мы ожидаем, что эти новые данные подстегнут усилия ученых по всему миру по созданию эффективных новых методов лечения".