Клеточные "контрольные точки" обеспечивают точность поглощения молекул

Новое исследование показывает, что клетки поглощают вещества гораздо более избирательно, чем считалось ранее. Это открывает путь к потенциальным методам лечения ряда заболеваний.

Работа "Структурная основа эндоцитарной контрольной точки, подготавливающей AP2-клатриновый адаптер к интернализации груза", опубликованная 28 марта в Nature Structural and Molecular Biology, проливает свет на эндоцитоз — процесс поглощения внешних молекул.

Каждая клетка человеческого тела зависит от эндоцитоза. Однако механизм сбора внешнего груза для этого процесса был плохо изучен.

Чтобы визуализировать происходящее на клеточной мембране, аспирант Эдвард Партлоу и доцент Гюнтер Холлопетер объединились со специалистами по криогенной электронной микроскопии (cryo-EM) Кевином Кэнноном и Ричардом Бейкером.

Ранее группа Холлопетера обнаружила молекулярный механизм эндоцитоза: белок мунисцин связывается с белком AP2 и действует как его "включатель". Активированный AP2 определяет место поглощения груза, втягивается в пузырьковые компартменты (везикулы) и доставляет груз внутрь клетки.

Однако Партлоу и Холлопетер поняли, что их гипотеза неполна. Мунисцины не следуют за AP2 в везикулу. "Это значит, что AP2 должен каким-то образом оставаться 'включённым' без мунисцина", — сказал Партлоу. Его эксперименты также показали, что связанный с мунисцином AP2 на самом деле не находится во "включённом" состоянии.

Используя cryo-EM, исследователи обнаружили неожиданное: мунисцины индуцировали у AP2 ранее невиданное состояние — промежуточное между "выключенным" и "включённым", "подготовленное" состояние. Когда Партлоу добавил в систему груз, AP2 избавился от мунисцина и перешёл в полностью "включённое" состояние.

"Это новое подготовленное состояние AP2, по-видимому, действует как контрольная точка, гарантирующая, что в везикулу попадут только комплексы, связанные с грузом", — сказал Холлопетер.

Партлоу привёл аналогию с театром: "Мунисцин — это как персонал театра, проверяющий, есть ли у посетителей (AP2) 'билет', то есть груз. Мунисцин связывается с AP2 без билета, не давая ему войти в 'театр' (везикулу). Но как только AP2 получает билет, ему разрешён вход".

После связывания груза с AP2 мунисцин отделяется и готов начать цикл заново, рекрутируя новые белки AP2 для нового внеклеточного груза.

Это открытие опровергает давнее предположение, что клетки регулируют только экзоцитоз (выброс внутреннего груза), а эндоцитоз работает на "автопилоте". "Обнаружение подготовленного AP2 интересно, потому что означает, что у эндоцитоза тоже есть рычаги управления", — сказал Холлопетер. Эти "рычаги" помогают клетке быстро и эффективно поглощать высокоприоритетные грузы.

Исследователи надеются глубже изучить последствия "подготовки" в клетках и взаимодействие других белков с подготовленным AP2. Эта фундаментальная работа может привести к новым методам лечения заболеваний, при которых эндоцитоз нарушен, включая рак, высокий холестерин и вирусные инфекции.

"Мы надеемся, что эту новую контрольную точку можно будет использовать для лечения этих болезней", — сказал Партлоу.