Учёные выяснили причину «короткого замыкания» в клеточных путях
Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего определили причину «короткого замыкания» в клеточных сигнальных путях. Это открытие проливает свет на происхождение ряда человеческих заболеваний.
Исследование, опубликованное в журнале Science Signaling, раскрывает биохимический механизм, который прерывает цепь клеточной коммуникации. Профессор Прадипта Гош сравнивает это с «звуковым сигналом», завершающим игру.
Механизм «перекрёстных помех»
Работа объясняет механизм «перекрёстных помех» (cross talk) между двумя клеточными путями:
- Путь, инициируемый факторами роста и их рецепторами.
- Путь, опосредованный G-белковыми рецепторами (GPCR).
Оба класса рецепторов передают молекулярные сигналы внутрь клетки. GPCR являются мишенями примерно 34% всех лекарств, одобренных FDA, из-за их роли в сигнальных путях, связанных с психическими, эндокринными, сердечно-сосудистыми, воспалительными заболеваниями, вирусными инфекциями и раком.
Конфликт путей и «кража» G-белка
Исследователи обнаружили, что конфликт возникает из-за проблемного фосфорилирования — присоединения фосфатной группы к молекуле G-белка. Используя масс-спектрометрию, команда картировала все сайты фосфорилирования на G-белках при стимуляции клеток факторами роста.
«Почти все фосфособытия на G-белке негативно влияли на сигнализацию GPCR. Факторы роста фактически "крадут" G-белки у GPCR, парализуя их сигнализацию», — пояснила Ирина Куфарева.
Ключевая «кнопка»
Дальнейшие тесты показали, что за «кражу» отвечает одна аминокислота — тирозин в положении 320 внутри G-белка. Этот тирозин находится на стороне, контактирующей с GPCR, и является критическим «триггером» для передачи их сигналов.
«Если клеточная коммуникация — это игра, тирозин в позиции 320 на G-белке был бы зуммером. Если факторы роста добираются до него первыми и фосфорилируют этот сайт, у рецепторов GPCR просто нет шансов», — объяснила Прадипта Гош.
Значение для медицины
Открытие имеет значение для разработки новых методов лечения ряда состояний, включая рак. Многие существующие лекарства нацелены на GPCR, но такие состояния, как фиброз, хроническое воспаление и некоторые виды рака, остаются без эффективной терапии из-за ранее не изученного взаимодействия этих двух путей.
«Наши результаты, вероятно, будут важными и своевременными... особенно учитывая, что факторы роста, их рецепторы и GPCR часто совместно экспрессируются во многих раковых опухолях», — отметили авторы.