Длинные и короткие сигналы клетки

Значение клеточного сигнала может кардинально меняться в зависимости от того, приходит ли он как короткая «точка» или длинное «тире». Например, кратковременная активация внеклеточной киназы 1/2 (ERK) эпидермальным фактором роста (EGF) заставляет клетки делиться, а длительная активация ERK, вызванная херегулином (HRG), заставляет те же клетки дифференцироваться.

Совместная работа Марико Окада-Хатакэяма из Центра аллергологии и иммунологии RIKEN в Йокогаме и Бориса Холоденко из Университетского колледжа Дублина в Ирландии привела к важному прорыву, объединив количественные эксперименты с компьютерным моделированием.

Команда Окада-Хатакэяма ранее исследовала экспрессию гена c-fos, так называемого «раннего немедленного гена», и получила несколько противоречивые данные. «Профили экспрессии раннего гена во времени были одинаковыми независимо от того, был ли вышестоящий сигнал ERK транзиентным или устойчивым, — говорит она. — Однако уровни белка Fos были "всё или ничего" для устойчивых и транзиентных сигналов соответственно».

На основе первоначальной интерпретации их компьютерной модели этого пути исследователи предположили, что эффекты HRG и EGF на экспрессию c-fos модулируются исключительно дуал-специфичными фосфатазами (DUSPs), ферментами, которые ингибируют способность ERK индуцировать c-fos. Однако эксперименты с принудительным снижением DUSP в культивируемых клетках не полностью воспроизвели эти предсказания. «Были долгие и серьёзные дискуссии о том, правильно ли работает наш эксперимент или модель ошибочна», — говорит Окада-Хатакэяма.

Переоценка привела к экспериментам, которые позволили исследователям продемонстрировать существование второго, ранее неизвестного механизма репрессии экспрессии c-fos, который запускается только в ответ на HRG. Вместе эти две системы «негативной обратной связи», активируемые ERK, надлежащим образом контролируют транскрипцию c-fos в процессе клеточной дифференцировки.

Параллельно их модель также показала, как комбинация индуцированной ERK экспрессии c-fos и устойчивой сигнальной активности ERK вне ядра приводит к стабильному производству белка c-Fos. По словам Окада-Хатакэяма, такая архитектура системы создаёт высокостабильную сигнальную схему, которая отфильтровывает посторонний фоновый шум и вызывает выходной сигнал по принципу «всё или ничего». «Мы узнали из этого исследования, что клетки обладают очень простыми, но устойчивыми системными структурами, которые могут бороться с нежелательными возмущениями, — говорит она. — Эта клеточная сигнальная сеть по-прежнему представляет собой "чёрный ящик", и то, что мы можем сделать с помощью компьютерного моделирования, очень ограничено… но мы надеемся когда-нибудь распутать программу клеточных решений».