Клеточный регулятор мРНК-вакцин раскрыт, открывая новые терапевтические возможности

Исследователи под руководством доктора Ким В. Нарри из Института фундаментальных наук (IBS) выявили ключевой клеточный механизм, влияющий на эффективность мРНК-вакцин и терапевтических средств.

Их исследование, опубликованное в Science, впервые дает всестороннее понимание того, как мРНК-вакцины доставляются, обрабатываются и деградируют внутри клеток. Это открытие может проложить путь к созданию более эффективных вакцин и методов лечения на основе РНК.

Матричная РНК (мРНК) — это генетическая инструкция для производства белков в клетках. Она играет ключевую роль в мРНК-вакцинах (например, от COVID-19) и является перспективным инструментом для лечения рака и генетических заболеваний.

Когда чужеродная мРНК (например, из вакцины) попадает в клетку, она должна обойти естественные защитные механизмы организма. Однако детальные механизмы регуляции мРНК внутри клеток до сих пор были мало изучены.

Команда использовала CRISPR-скрининг с нокаутом генов, чтобы идентифицировать клеточные факторы, участвующие в доставке мРНК. Этот подход, с использованием библиотеки CRISPR, нацеленной на 19 114 генов, выявил три ключевых фактора.

  1. Гепарансульфат (HSPG) на поверхности клетки привлекает липидные наночастицы (LNP) и облегчает вход мРНК в клетку.
  2. V-АТФаза (протонный насос в эндосоме) подкисляет везикулу, заставляя LNP приобретать положительный заряд. Это позволяет им временно разрушить мембрану эндосомы и высвободить мРНК в цитоплазму для экспрессии.
  3. Белок TRIM25, участвующий в клеточной защите, связывается с экзогенными мРНК и вызывает их быструю деградацию, предотвращая их функцию.

Как же мРНК-вакцины обходят эту защиту? Ключевое открытие: мРНК, содержащие специальную модификацию N1-метилпсевдоуридин (m1Ψ) (удостоенную Нобелевской премии по физиологии и медицине 2023 года), могут ускользать от обнаружения TRIM25.

Эта модификация предотвращает связывание TRIM25 с мРНК, повышая стабильность и эффективность вакцин. Открытие объясняет, как вакцины обходят клеточный надзор, и подчеркивает важность модификации для терапевтического потенциала мРНК.

Кроме того, исследование выявило критическую роль протонов (H⁺) в этом процессе. Когда LNP разрушают мембрану эндосомы, протоны высвобождаются в цитоплазму и активируют TRIM25. Эти протоны действуют как сигнал, предупреждающий клетку о вторжении чужеродной РНК, что запускает защитный ответ. Это первое исследование, демонстрирующее, что протоны служат иммунными сигнальными молекулами.

Доктор Ким В. Нарри подчеркнула: «Понимание того, как клетки реагируют на мРНК-вакцины, является ключом к улучшению мРНК-терапии. Для разработки эффективных методов лечения на основе РНК нам необходимо найти способы обойти клеточные защитные механизмы и эффективно использовать эндосомную систему».

Эти результаты не только прокладывают путь к более эффективной доставке мРНК-вакцин, но и предлагают основу для будущей разработки терапий на основе РНК для лечения различных заболеваний.