Встраивание оксида железа в бислой липосомы для запуска ферроптоза
Ферроптоз — это зависимый от железа регулируемый процесс гибели клеток, вызванный избытком липидных пероксидов и повреждением мембран, который может повысить уязвимость рака к химиотерапии. Перекисное окисление ненасыщенных липидов (UL) в биологических мембранах является ключевым для индукции ферроптоза.
Однако существует значительный термодинамический барьер для диффузии гидрофильных полярных неэлектролитов (например, пероксида водорода (H2O2) и гидроксильных радикалов (•OH)) и ионов к центру липидного бислоя для инициации перекисного окисления липидов. Улучшение локальной концентрации диффузионно-ограниченных АФК в липидном бислое — потенциальная стратегия для инициации пероксидации и индукции ферроптоза.
Исследовательская группа из Института химии Китайской академии наук опубликовала онлайн-статью в National Science Review.
Исследователи встроили PEGилированные ультрамалые наночастицы γ-Fe2O3 (IO-PEG) в бислой липосом, создав липосомы Lp-IO. В липидном бислое IO-PEG способствует внутрибислойному образованию •OH из H2O2. Внутрибислойные UL быстро пероксидировались в LPO под действием •OH.
Молекулярно-динамическое моделирование показало, что интеграция амфифильных PEG-фрагментов с липосомальными мембранами улучшила их проницаемость для H2O2 и •OH, дополнительно способствуя продукции LPO. Анализ жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии показал, что ненасыщенные PC, LPC и SM были оксигенированы в Lp-IO, а уязвимость к пероксидации PC/LPC/SM в целом усиливалась с увеличением степени их ненасыщенности.
Lp-IO значительно повысили уровни АФК и LPO in vitro, индуцируя ферроптоз опухолевых клеток. Ни прототип липосом (Lp), ни IO-PEG не вызывали явного ингибирования в опухолевых клетках. Далее исследователи встроили IO-PEG в бислой липосом, состоящих из 16:0 PC, создав липосомы Lp-IO без UL, и обнаружили, что они не могут индуцировать ферроптоз. Таким образом, ненасыщенные липиды липидного бислоя играют критическую роль в системе Lp-IO для инициации внутрибислойного перекисного окисления липидов и индукции ферроптоза опухолевых клеток.
In vivo Lp-IO показали степень ингибирования опухоли ~66,2% и пренебрежимо малые побочные эффекты при дозе 2,5 мг Fe/кг. Кроме того, Lp-IO позволили проводить отслеживаемую магнитно-резонансную томографию и pH/АФК-двойную чувствительную доставку лекарств. Синергетический противоопухолевый эффект химиотерапии и ферроптоза был достигнут путем доставки доксорубицина (способного ингибировать xCT и GPX-4) с помощью Lp-IO.
Это исследование раскрыло критическую роль внутрибислойного перекисного окисления липидов в индукции клеточного ферроптоза и предоставило эффективную стратегию для инициации этого процесса в опухолевых клетках. Также ожидается, что это позволит достичь эффективного лечения заболеваний, связанных с ферроптозом, через его точную регуляцию.