Выявлен ключевой лизосомальный белок, связанный с нейродегенеративными заболеваниями

В новом исследовании, опубликованном 14 сентября в Science, команда под руководством Монтера Абу-Ремаилеха из Стэнфордского университета определила функцию лизосомального белка, дисрегуляция которого связана с редким, но смертельным нейродегенеративным заболеванием.

Суть открытия

Исследователи обнаружили, что белок, кодируемый геном CLN5, является долго разыскиваемой BMP-синтазой. Этот фермент катализирует ключевой этап синтеза липидной молекулы бис(моноацилглицеро)фосфата (BMP), которая критически важна для функции лизосом и вовлечена в патогенез болезней Альцгеймера, Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний.

Как это выяснили

  • Изначально ген CLN5 изучали как фактор риска болезни Альцгеймера, но функция его белка была неизвестна.
  • Идея о связи CLN5 с синтезом BMP возникла, когда аспирант Уче Медох, ведущий автор работы, параллельно изучал оба объекта.
  • Ключевой эксперимент in vitro: смешав предшественник BMP с белком CLN5 в пробирке, Медох с помощью масс-спектрометра зафиксировал появление молекулы с массой 773 — точной массой BMP. Это доказало ферментативную активность белка.
  • Эксперимент по "спасению" клеток: В клетках с мутацией в CLN5 уровень BMP был снижен, а его предшественника — повышен. После введения нормальной копии гена CLN5 уровень BMP восстанавливался, что подтвердило физиологическую роль белка как BMP-синтазы.

Значение работы

  1. Новая мишень для терапии: Теперь, когда известен белок, создающий BMP, можно разрабатывать лекарства, модулирующие его активность для повышения уровня BMP при нейродегенеративных заболеваниях (как редких, так и распространённых).
  2. Смена парадигмы в биологии клетки: Это первое прямое доказательство, что BMP синтезируется внутри лизосомы. Ранее лизосома считалась почти исключительно центром катаболизма (разрушения молекул). Открытие CLN5 как BMP-синтазы представляет первый пример лизосомального белка, ответственного за анаболизм (создание молекул).

    "Теперь нам нужно думать о лизосомальном анаболизме, что расширяет наше представление о функции лизосом", — сказал Уче Медох.

Исследование показывает, что изучение редких заболеваний (в данном случае связанных с мутацией CLN5) позволяет делать фундаментальные открытия в биологии, имеющие значение для понимания и лечения широкого спектра болезней.