Малые молекулы как переключатель фабрики природных антибиотиков

Ученые определили переключатель развития для Streptomyces — группы почвенных бактерий, которые производят более двух третей природных антибиотиков в мире.

Исследование, опубликованное 28 августа в журнале Cell, показало, что уникальное взаимодействие между малой молекулой циклическим-ди-ГМФ (cyclic-di-GMP) и более крупным белком BldD в конечном счете контролирует, проводит ли бактерия время в вегетативном состоянии или начинает активно производить антибиотики.

Streptomyces имеет сложный жизненный цикл с двумя фазами: делящейся вегетативной фазой и особой фазой, в которой бактерии образуют сеть нитевидных гиф для переработки органических остатков и производства антибиотиков и других метаболитов.

Белок BldD, открытый в 1998 году, является транскрипционным фактором, который связывается с ДНК и регулирует более сотни генов, контролируя процессы споруляции. Однако молекула, управляющая этим главным регулятором, долгое время оставалась неизвестной.

Ученые из John Innes Centre (Великобритания) обнаружили, что малая молекула циклический-ди-ГМФ, вырабатываемая несколькими факторами, регулируемыми BldD, сама связывается с BldD.

Используя рентгеновскую кристаллографию, команда из Университета Дьюка создала атомную 3D-структуру комплекса BldD-(циклический-ди-ГМФ). Структура показала, что две копии (мономера) белка BldD не соприкасаются напрямую, а удерживаются вместе как функциональный димер четырьмя копиями молекулы циклического-ди-ГМФ, действующей как "молекулярный клей".

Это открытие уникально: ранее не наблюдалось структур, где два мономера образуют функциональный димер без прямого взаимодействия, только за счет "склеивания" малой молекулой.

Теперь, когда известно, как комплекс "склеивается" для подавления споруляции и включения производства антибиотиков, следующая цель — понять, как он "разъединяется", чтобы переключить процесс в обратную сторону.

Исследование поддержано Long Term EMBO Fellowship, Leopoldina Postdoctoral Fellowship, Biotechnology and Biological Sciences Research Council, MET Institute Strategic Programme и Duke University School of Medicine.