От молекулы к лекарству с помощью машинного обучения
Разработка нового лекарства обычно занимает годы экспериментов. Для лечения симптомов COVID-19 по-прежнему необходимы эффективные препараты.
В Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории (PNNL) ученые используют компьютерное моделирование и машинное обучение, чтобы ускорить этап дизайна лекарств против COVID-19.
Вместо поиска методом проб и ошибок, исследователи берут трехмерные структуры белков коронавируса и с помощью вычислений подбирают молекулу, которая наилучшим образом связывается с активным сайтом (карманом) на поверхности белка. Идеальная молекула блокирует вирусный белок и мешает его функционированию.
"Исследования и разработка лекарств — сложный, дорогой и долгий процесс, особенно учитывая, что большинство молекул, отобранных на этапе дизайна, проваливаются в клинических испытаниях", — говорит специалист по вычислительной науке PNNL Нираж Кумар. "Компьютерный скрининг включает химическую информацию в процесс дизайна, чтобы повысить потенциал успеха кандидата в лекарства в клинических тестах".
Блокировка белков коронавируса
В новом коронавирусе почти 30 различных белков — потенциальных мишеней для разработки лекарств. В сочетании с миллионами потенциальных молекул-кандидатов, вариантов для подбора становится невообразимо много.
Чтобы сузить поиск, команда Кумара сначала использует молекулярный докинг для виртуального скрининга библиотек известных молекул и одобренных регуляторами лекарств. Молекулы, которые подходят в карман связывания конкретного белка коронавируса, попадают в шорт-лист для следующего этапа — тестирования связывания с реальными белками и молекулами.
Затем экспериментаторы комбинируют молекулы из шорт-листа с очищенным белком корнавируса и "взвешивают" их с помощью нативной масс-спектрометрии, чтобы увидеть, связалась ли молекула с белком. Этот метод измеряет взаимодействия и подтверждает предсказанное связывание.
Следующий шаг — количественная оценка силы связывания молекул с белком. Это критически важная информация для выбора лучших кандидатов для дальнейшей разработки.
Здесь на помощь приходит искусственный интеллект. Молекулярное моделирование и квантово-механические расчеты генерируют набор свойств комплекса белок-молекула. Алгоритмы машинного обучения находят в этих свойствах паттерны, связанные со связыванием. Результат — ранжирование молекул по предсказанной силе связывания с белком.
Команда изучает не только молекулы, которые просто занимают карман связывания (стандартный подход), но и работает над дизайном ковалентных ингибиторов. Это менее распространенный подход, при котором молекула не только входит в карман, но и образует необратимую химическую связь с атомом в сайте связывания. Такие препараты могут иметь более длительный эффект.
Работа ведется в рамках Национальной виртуальной биотехнологической лаборатории Министерства энергетики США (NVBL), консорциума национальных лабораторий, сосредоточенных на борьбе с COVID-19.
Дизайн, синтез, тест, повтор
После того как Кумар и его коллеги идентифицируют многообещающего кандидата, они отправляют его молекулярную структуру партнерам по NVBL для синтеза.
В PNNL аналитический химик Моуэй Чжоу тестирует синтезированные молекулы, используя возможности масс-спектрометрии в Лаборатории экологических молекулярных наук (EMSL). Он комбинирует молекулу с очищенным белком коронавируса и с помощью нативной масс-спектрометрии ищет "увеличение веса" белка из-за связывания молекулы.
Структурный биолог Гарри Бучко затем пытается определить структуру комплекса белок-молекула с атомарным разрешением. Эти структурные детали Кумар может использовать для уточнения следующего раунда компьютерного моделирования и дальнейшей оптимизации структуры кандидата в лекарства.
Форма, соответствие и сила связывания — важные шаги в дизайне, но они не всегда коррелируют с тем, как лекарство будет вести себя в организме. Команда также планирует построить модель машинного обучения для предсказания свойств, связанных с тем, как лекарство перемещается по телу и метаболизируется. Эта информация может дать ключи к потенциальной токсичности или побочным эффектам в клинических испытаниях.
"Мы надеемся, что комбинация структурного дизайна и предсказания активности с помощью машинного обучения однажды поможет ускорить процесс открытия лекарств в целом", — говорит Кумар.