Математики определили ключевой источник клеточной изменчивости в передаче сигналов

Почему генетически идентичные клетки по-разному реагируют на одни и те же внешние стимулы, например, антибиотики? Эту давнюю загадку решили математики из KAIST и IBS, разработавшие новую структуру для анализа клеточных реакций. Команда обнаружила, что вариабельность реакции на стресс антибиотиков между клетками увеличивается по мере роста эффективной длины пути передачи сигнала (т.е. числа лимитирующих скорость стадий). Это открытие может помочь в поиске более эффективной химиотерапии для преодоления фракционного уничтожения раковых клеток, вызванного клеточной изменчивостью.

Сигнальные системы в клетках человека запускают каскад биохимических реакций в ответ на внешние стимулы, что приводит к экспрессии соответствующих генов. Однако даже при одинаковом стимуле реакции отдельных клеток сильно различаются, что ведёт к появлению персистирующих клеток с высокой устойчивостью к лекарствам. Большинство промежуточных реакций передачи сигнала не поддаются наблюдению современными методами.

Группа исследователей под руководством профессора Джэ Кёна Кима решила эту проблему, применив теорию массового обслуживания и байесовский вывод. Они предложили модель процесса очереди для описания сигнальной системы и разработали вычислительное ПО MBI (Moment-based Bayesian Inference method), позволяющее анализировать систему без прямого наблюдения промежуточных стадий. Исследование опубликовано в Science Advances.

Анализ экспериментальных данных на E. coli с помощью MBI показал, что вариабельность между клетками растёт с увеличением числа лимитирующих скорость стадий в сигнальном пути. Эти стадии — самые медленные этапы (бутылочные горлышки) в последовательных биохимических реакциях, которые определяют большую часть времени передачи сигнала. Чем их больше, тем более неоднородна сила передаваемого сигнала даже в популяции генетически идентичных клеток.

Это открытие может задать новую парадигму для изучения неоднородной лекарственной устойчивости клеток — серьёзной проблемы в онкологии.