МикроРНК может регулировать развитие через один-единственный ген-мишень

Считалось, что микроРНК (miRNAs) контролируют биологические процессы, одновременно, хотя и умеренно, подавляя множество генов. Однако исследование под руководством Хельге Гроссханс, опубликованное в Developmental Cell, показало, что miRNA может контролировать развитие круглого червя, регулируя всего одну мишень.

Открытие около 15 лет назад малой РНК let-7 положило начало новой области исследований. Стало ясно, что гены у самых разных организмов — от круглых червей до человека — регулируются множеством микроРНК. В развитии круглого червя let-7 играет ключевую роль: если она дефектна, червь лопается и погибает из-за аномального развития половых органов. Хотя молекулярные механизмы работы miRNA были изучены, оставалось неясным, как объяснить этот драматический эффект let-7.

Элегантное исследование группы Гроссханс в FMI раскрыло, как let-7 контролирует нормальное развитие вульвы у круглого червя. Более того, показав, что miRNA могут производить значительные биологические эффекты через регуляцию всего одного гена-мишени, эти результаты вносят существенный вклад в текущие теории о функционировании miRNA.

Известно, что miRNA могут связываться со многими разными матричными РНК (mRNA), подавляя трансляцию белка или способствуя деградации mRNA. Однако, поскольку эффект обычно скромный, предполагалось, что биологическая активность miRNA опосредована скоординированным подавлением множества разных mRNA.

Новое исследование демонстрирует, что драматический эффект let-7 объясняется взаимодействием исключительно с mRNA lin 41, хотя let-7 регулирует и другие mRNA. Эти другие взаимодействия, однако, несущественны и не имеют последствий. Гроссханс комментирует: «Тот факт, что микроРНК может иметь такой драматический эффект через взаимодействие с одним геном, — это новое открытие. Наше исследование также показывает, что недостаточно просто измерить взаимодействие молекул РНК — нужно выяснить, как такие взаимодействия влияют на конкретную функцию».

В этом учёным помогла новая технология редактирования генома CRISPR-Cas9, позволяющая целенаправленно заменять пары оснований. Как объясняет первый автор Матьяш Экседи: «Мы смогли изменить связывание let-7 с определёнными mRNA и затем напрямую наблюдать, какой эффект это оказывает на развитие половых органов». Помимо новых данных о работе miRNA, этот подход может способствовать безопасному и эффективному терапевтическому использованию miRNA.

Эволюционно консервативные: let-7 и LIN-41

Расцвет исследований микроРНК во многом был связан с тем, что let-7 хорошо консервативна в эволюции — то есть встречается у многих разных животных. Было ясно, что let-7 не уникальна для круглого червя, а играет роль у различных видов. С годами выяснилось, что let-7 универсально важна как регулятор процессов в стволовых клетках.

LIN-41/TRIM71 также встречается у разных организмов, выполняя схожую функцию. В стволовых и клетках-предшественниках LIN-41 способствует делению клеток и предотвращает их дифференцировку, тогда как let-7 выполняет противоположную функцию и подавляет LIN-41. Таким образом, пара let-7 и LIN-41 представляет большой интерес для лучшего понимания процессов в стволовых клетках.