Как митохондрии считывают свою ДНК: расшифрована ключевая молекулярная динамика

Митохондрии — внутриклеточные «электростанции» — играют роль в старении, неврологических заболеваниях и реакции организма на стресс. Для своей работы они должны сначала считать инструкции со своей собственной ДНК и скопировать их в mRNA в процессе транскрипции.

Исследователи из Университета Томаса Джефферсона реконструировали транскрипцию в человеческих митохондриях с беспрецедентной детализацией. Результаты, опубликованные в Molecular Cell, показывают, как работает молекулярная машинерия, и выявляют потенциальные мишени для лекарств против митохондриальных болезней.

Ключевой фермент и его «молекулярная гимнастика»

Структурный биолог Дмитрий Темиаков, Ph.D., и его лаборатория впервые определили структуру ключевого фермента — человеческой митохондриальной РНК-полимеразы — ещё в 2011 году. С тех пор они изучали её «молекулярную гимнастику»: изменение формы и взаимодействие с другими белками при запуске транскрипции.

В новом исследовании учёные использовали мощные микроскопы и передовые вычислительные методы, чтобы визуально зафиксировать фермент и его вспомогательные белки.

Метод cryo-EM и молекулярное кино

Команда воссоздала процесс транскрипции в пробирке, мгновенно заморозила образцы на микроскопических сетках и тщательно сняла их под множеством углов с помощью электронного микроскопа. Этот метод, cryo-EM, позволяет раскрыть 3D-структуры белков с почти атомарной детализацией.

Выпускник Карл Хербайн (ныне постдок в Университете Пенсильвании), руководивший проектом, проанализировал более 1 миллиона изображений за три года. Результатом его работы стало «молекулярное кино», которое показывает, как именно фермент:

1. Распознаёт правильную точку старта на ДНК.
2. Привлекает вспомогательные белки.
3. Начинает копировать генетический код в mRNA.
4. Переходит в полностью активный и стабильный режим.

Перспективы для медицины

Поскольку митохондриальными заболеваниями страдает один из 5000 человек, это открытие открывает путь к поиску лекарств, призванных восстановить здоровье митохондрий.

«Когда мы видим, как работает этот фундаментальный процесс, мы можем начать чинить то, что сломалось», — говорит доктор Темиаков. Понимание этого процесса позволяет валидировать мишени для нового класса препаратов, восстанавливающих потенциал митохондрий.