Обнаружен новый тип повреждения ДНК в митохондриях клеток
Ранее неизвестный тип повреждения ДНК в митохондриях — крошечных энергостанциях внутри наших клеток — может пролить свет на то, как наш организм ощущает и реагирует на стресс. Результаты исследования под руководством Калифорнийского университета в Риверсайде опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences и имеют потенциальное значение для целого ряда заболеваний, связанных с дисфункцией митохондрий, включая рак и диабет.
Митохондрии имеют собственный генетический материал — митохондриальную ДНК (мтДНК), которая необходима для производства энергии, питающей наш организм, и для передачи сигналов внутри и вне клеток. Хотя давно известно, что мтДНК подвержена повреждениям, учёные не до конца понимали биологические процессы. Новое исследование выявило виновника: аддукты глутатионилированной ДНК (GSH-DNA).
Аддукты — это громоздкие химические метки, образующиеся, когда химическое вещество (например, канцероген) присоединяется непосредственно к ДНК. Если повреждение не устраняется, это может привести к мутациям ДНК и повысить риск заболеваний.
«Липкая» проблема для митохондриальной ДНК
Исследователи обнаружили в экспериментах на культивируемых человеческих клетках, что эти аддукты накапливаются в уровнях до 80 раз выше в мтДНК по сравнению с ДНК ядра клетки. Это говорит о том, что мтДНК особенно уязвима для этого типа повреждений.
Линьлинь Чжао, старший автор и доцент химии в UCR, пояснил, что мтДНК составляет лишь небольшую часть — около 1–5% — всей ДНК в клетке. Она имеет кольцевую форму, содержит всего 37 генов и передаётся только по материнской линии. В отличие от неё, ядерная ДНК (яДНК) линейна и наследуется от обоих родителей.
«мтДНК более подвержена повреждениям, чем яДНК, — сказал Чжао. — В каждой митохондрии много копий мтДНК, что обеспечивает некоторую резервную защиту. Системы репарации для мтДНК не так сильны или эффективны, как для ядерной ДНК».
Ведущий исследователь и первый автор Ю Сюань Чэнь, докторант в лаборатории Чжао, сравнил митохондрию с двигателем и сигнальным центром клетки.
«Когда инструкция к двигателю — мтДНК — повреждается, это не всегда орфографическая ошибка, мутация, — сказал Чэнь. — Иногда это больше похоже на липкую записку, которая прилипает к страницам, мешая читать и использовать её. Именно это и делают эти аддукты GSH-DNA».
От повреждения ДНК к болезни
Исследователи связали накопление этих «липких» повреждений со значительными изменениями в функции митохондрий. Они наблюдали снижение уровня белков, необходимых для производства энергии, и одновременное увеличение белков, помогающих в стрессовом ответе и ремонте митохондрий. Это говорит о том, что клетка борется с повреждением.
Исследователи также использовали продвинутое компьютерное моделирование, чтобы смоделировать эффект аддуктов.
«Мы обнаружили, что липкие метки могут фактически делать мтДНК менее гибкой и более жёсткой, — сказал Чэнь. — Это может быть способом, которым клетка "помечает" повреждённую ДНК для утилизации, предотвращая её копирование и передачу».
Результаты работы команды открывают перспективы для понимания болезней. По словам Чжао, открытие аддуктов GSH-DNA открывает новую область для исследований того, как повреждённая мтДНК может действовать как сигнал стресса.
«Проблемы с митохондриями и воспаление, связанное с повреждённой мтДНК, были связаны с такими заболеваниями, как нейродегенерация и диабет, — сказал он. — Когда мтДНК повреждается, она может вырваться из митохондрий и запустить иммунные и воспалительные реакции. Новый тип модификации мтДНК, который мы обнаружили, может открыть новые направления исследований для понимания того, как он влияет на иммунную активность и воспаление».