Исследователи улучшили нейрональное репрограммирование, воздействуя на митохондрии

Новый перспективный подход к замене утраченных нейронов — превращение глиальных клеток в новые нейроны. Исследователи из Центра Гельмгольца в Мюнхене и Мюнхенского университета имени Людвига-Максимилиана (LMU) определили ключевое препятствие для эффективного преобразования: клеточный метаболизм. Экспрессируя нейрональные митохондриальные белки на ранней стадии прямого репрограммирования, учёные добились четырёхкратного увеличения скорости конверсии.

Новая цель: метаболизм

Большинство исследований было сосредоточено на генетических аспектах репрограммирования. Однако команда Магдалены Гёц решила изучить роль митохондрий и клеточного метаболизма в этом процессе. Гипотеза заключалась в том, что перепрограммирование метаболизма глиальных клеток в сторону метаболизма нейрона повысит эффективность конверсии.

Исследователи выделили митохондрии из нейронов и астроцитов (тип глиальных клеток) мышей и сравнили их белковый состав. Оказалось, что митохондрии нейронов и астроцитов различаются на 20% своего протеома — каждый пятый митохондриальный белок у них разный.

Поздняя активация нейрональных белков — ключевое препятствие

В стандартном процессе репрограммирования астроциты превращаются в функциональные нейроны за две недели. Анализ показал, что клетки начинают экспрессировать характерные для нейронов митохондриальные белки только через неделю, уже на поздней стадии. Поскольку большинство клеток погибает до этого момента, это стало очевидным препятствием. Клетки, которым не удалось перепрограммироваться, продолжали экспрессировать астроцитарные митохондриальные белки.

Решение: ранняя активация с помощью CRISPR/Cas9

Чтобы преодолеть это препятствие, группа использовала технологию CRISPR/Cas9 и новые инструменты активации генов. С их помощью учёные активировали нейрональные митохондриальные белки на ранней стадии процесса репрограммирования.

Результат: манипуляция всего одним-двумя митохондриальными белками привела к получению в четыре раза больше репрограммированных нейронов. Кроме того, нейроны появлялись и созревали быстрее, что было подтверждено методом непрерывной live-визуализации.

«Я была поражена, что изменение экспрессии всего нескольких митохондриальных белков фактически управляет скоростью репрограммирования», — говорит Магдалена Гёц.

Это открытие подчёркивает важность клеточно-специфических различий в митохондриальных белках. Дальнейшие исследования органелл показывают, что различия между типами клеток могут достигать 70%, что открывает путь для создания перепрограммированных нейронов, максимально близких к собственным нейронам мозга, в том числе после травмы in vivo.