Сложное биологическое поведение: как взаимодействуют несколько осцилляторов в живых клетках
Колебательная динамика в фундаментальных биологических процессах, таких как циркадные ритмы, сегментация и ответы транскрипционных факторов, требует точного количественного контроля для правильной регуляции клеток и принятия решений о их судьбе.
Многие биологические осцилляторы находятся под влиянием нескольких колебательных сигналов, и их поведение понимается через концепцию языков Арнольда. Однако этот подход упрощает ситуацию до одного внешнего сигнала и одного внутреннего осциллятора, что не соответствует реальным биологическим системам. Наше понимание того, как осциллятор реагирует на два или более внешних колебательных сигнала, в настоящее время недостаточно.
Совместная исследовательская группа из Шэньчжэньского института передовых технологий (SIAT) Китайской академии наук и Института Нильса Бора Копенгагенского университета создала в дрожжах синтетическую колебательную систему, способную реагировать на двойные колебательные сигналы. Тесно интегрировав эксперимент и математическое моделирование, исследователи выявили кооперативный эффект множественных колебательных сигналов и уникальное явление фазовой регуляции, связанное с ними. Эти результаты указывают на новый путь управления колебательной динамикой как в естественных, так и в синтетических биологических системах.
В этом исследовании ученые модифицировали ранее созданный синтетический осциллятор в дрожжах, чтобы получить осциллятор с двойным ответом. Они подтвердили, что система может синхронизироваться как периодическим α-фактором, так и этанолом, что представляет собой три-связанную колебательную систему. Также была выведена математическая модель для подбора параметров и прогнозирования результатов.
Используя эти методы, исследователи обнаружили, что два колебательных сигнала вместе могут значительно расширить область захвата, увеличить долю синхронизированных клеток и отсрочить наступление хаоса. Эти результаты показывают, что два колебательных сигнала не объединялись линейно, а действовали совместно для стабилизации синхронизации. Работа была опубликована в Cell Systems 17 мая.
«Я не слышал о таком удивительном явлении раньше, и довольно интересно, что оно раскрыто в биологическом контексте. Более того, доказательства этого явления представлены как теоретически, так и экспериментально с использованием синтетической схемы, что является впечатляющим тур-де-силой», — сказал один из анонимных рецензентов статьи.
Кроме того, исследователи обнаружили, что разность фаз между двумя внешними колебательными сигналами является критическим параметром для динамики внутреннего осциллятора. Настраивая эту разность фаз, можно точно регулировать амплитуду внутренних колебаний, в то время как частота колебаний остается постоянной. Также было выявлено, что оптимальная разность фаз тесно связана с естественной разностью фаз между различными компонентами системы в условиях свободных колебаний.
В качестве окончательной проверки механизма фазовой регуляции исследователи изучили, может ли настройка разности фаз между колебательными сигналами влиять на транскрипцию нижестоящих генов. Несмотря на наличие шума, они обнаружили, что уровень экспрессии генов действительно значительно зависел от фазовой модуляции, что, в свою очередь, было связано с разными амплитудами внутреннего осциллятора.
«Наша новая синтетическая система клеточной сигнализации вместе с математическим моделированием служит мощной платформой для изучения таких сложных биологических проблем, — сказал профессор Вэй Пин, соавтор-корреспондент исследования. — Представленные здесь результаты расширили наше общее понимание биологически связанных осцилляторов и подчеркнули важность правильного временного паттерна в биологической регуляции. Мы надеемся, что эти выводы могут вдохновить ученых из гораздо более широких дисциплин».