Как мобильные генетические элементы вызывают болезни и движут эволюцией

Почти половина нашей ДНК состоит из "прыгающих генов", или транспозонов. Они перемещаются по геному в развивающихся половых клетках и важны для эволюции. Однако их мобилизация также может вызывать новые мутации, ведущие к таким заболеваниям, как гемофилия и рак. При этом крайне мало известно о том, когда и где происходят их перемещения в развивающихся репродуктивных клетках — ключевом процессе, который обеспечивает их распространение в будущих поколениях, но может приводить к генетическим нарушениям у хозяев.

Чтобы решить эту проблему, исследователи из Института Карнеги разработали новые методы отслеживания мобилизации прыгающих генов. Они обнаружили, что в определённый период развития яйцеклетки группа прыгающих генов, называемых ретротранспозонами, захватывает специальные клетки — клетки-няньки, которые питают развивающуюся яйцеклетку. Эти мобильные элементы используют клетки-няньки для производства инвазивного материала (копий самих себя, называемых вирус-подобными частицами), который перемещается в соседнюю яйцеклетку и затем внедряется в её ДНК. Исследование опубликовано 26 июля в онлайн-выпуске журнала Cell.

Животные невольно развили мощную систему подавления активности прыгающих генов, использующую небольшие некодирующие РНК, называемые piRNA, которые распознают мобильные элементы и подавляют их активность. Иногда прыгающим генам всё же удаётся переместиться, что предполагает использование ими особой тактики для ухода из-под контроля piRNA. Однако отслеживание их мобилизации для понимания этой тактики было сложной задачей.

Команда Карнеги разработала подходы для отслеживания перемещений прыгающих генов на примере плодовой мушки Drosophila melanogaster. Чтобы облегчить исследование, они нарушили piRNA-подавление, чтобы повысить активность этих генов, а затем наблюдали за их перемещением в процессе развития яйцеклетки. Это привело к открытию их тактики.

Соавтор исследования Чжао Чжан пояснил: "Мы были очень удивлены, что эти прыгающие гены почти не перемещались в стволовых клетках, производящих развивающиеся яйцеклетки, возможно, потому что стволовые клетки имеют только две копии генома для их использования. Вместо этого эти мобильные элементы использовали клетки-няньки, которые могут предоставлять до тысяч копий генома на клетку, в качестве фабрик для массового производства вирус-подобных частиц, способных к интеграции. Однако они не интегрировались в клетки-няньки, где производились. Скорее, они ждали, пока их транспортируют в соединённую яйцеклетку, а затем добавляли сотни, если не тысячи, новых копий себя в её ДНК. Наше исследование показывает, как паразитические генетические элементы могут рассчитывать время своей активности и различать типы клеток для эффективного распространения, чтобы двигать эволюционные изменения и вызывать болезни".

Аллан Спредлинг, пионер в изучении развития яйцеклеток как у дрозофилы, так и у млекопитающих, прокомментировал: "Моя группа обнаружила, что развитие яйцеклеток у млекопитающих использует многие из тех же механизмов, что и у плодовой мушки, например, питание развивающейся яйцеклетки с помощью клеток-нянек. Поэтому открытия группы Чжао, вероятно, будут важны и для понимания эволюции и болезней млекопитающих".

Директор Департамента эмбриологии Карнеги Исянь Чжэн отметила: "С тех пор как Барбара Мак-Клинток из Карнеги сделала seminal contribution, открыв прыгающие гены более шести десятилетий назад, мы не могли понять, как они мобилизуются, когда животные готовятся к следующему поколению. Теперь младшая исследовательская группа под руководством нашего сотрудника Чжао Чжана сделала важный шаг к решению этой давней загадки".