Молекулярное перетягивание каната придает клеткам форму

Исследователи из Университета Мэриленда выяснили, как клетки обретают свою форму. Ключевую роль в этом процессе играет белок актин.

Актин — ключевой компонент цитоскелета, который обеспечивает клеткам структуру. Однако, в отличие от нашего скелета, актиновый цитоскелет — высоко пластичная структура, способная быстро собираться и разбираться в ответ на биохимические и биофизические сигналы.

Известно, что актин может формировать как 3D сферические оболочки, защищающие клетку от внешнего давления, так и 2D кольца, модифицирующие внутриклеточные функции. Но при попытках воссоздать эти структуры вне клетки исследователи почти всегда получали скопления (кластеры) актина. Причина была неизвестна.

С помощью компьютерного моделирования ученые показали, что актин и его белок-партнер миозин участвуют в «перетягивании каната». Миозин пытается удержать актин в локальных кластерах, а актин стремится «сбежать». Если побеждает актин, его филаменты (нити) избегают силы натяжения миозина и спонтанно формируют кольца и сферические оболочки. Если побеждает миозин, актиновая сеть коллапсирует в плотные кластеры.

«Актиновые кольца и сферические оболочки повсеместно встречаются почти во всех типах клеток у разных видов. Мы считаем, что понимание механизма формирования этих структур открывает дверь к пониманию того, как клетки чувствуют и реагируют на окружающую среду», — сказал Гарегин Папоян, соавтор исследования.

Их выводы, опубликованные 21 октября 2022 года в журнале eLife, могут иметь важное значение для здоровья человека. Поскольку актиновые кольца играют центральную роль в способности нашего организма бороться с чужеродными клетками, это исследование может помочь в разработке будущих лекарств.

Механизм «побега» актина

Мономеры актина можно представить как вагоны, которые сцепляются, образуя похожий на поезд актиновый филамент. Эти «поезда» движутся в клетке благодаря процессу, называемому тредмиллингом. Миозиновые моторы тянут противоположно ориентированные «поезда» навстречу друг другу. Ученые предположили, что конкуренция между силой натяжения миозина и скоростью тредмиллинга ответственна за формирование актиновых колец.

Для проверки гипотезы они использовали симуляционное программное обеспечение MEDYAN, моделирующее динамику белков цитоскелета на основе правил физики и химии. Они смоделировали сеть актина и миозина (актомиозин) в тонком диске и сферической оболочке.

Результаты показали:

• Если актиновые «поезда» движутся медленно, сила миозина вызывает «пробки» — кластеры актомиозина, которые наблюдались в экспериментах вне клетки.
• Если актиновые «поезда» движутся быстро, они могут избежать натяжения миозина. Достигнув границы диска, сила миозина заставляет «поезда» развернуться, предотвращая лобовое столкновение с краем. Многократное повторение этих событий приводит к движению всех «поездов» по кругу вдоль периметра диска, формируя актиновое кольцо.

С термодинамической точки зрения, системы стремятся к конфигурации с наименьшей энергией. Миозин генерирует много механической энергии, изгибая актиновые филаменты. Эта энергия может высвободиться только если актин способен «убежать» и расслабиться. В живых клетках способность актина двигаться достаточно быстро, чтобы избежать миозина и достичь края, позволяет высвободить эту накопленную энергию и сформировать кольца или оболочки — конфигурацию с наименьшей энергией.

«Причина, по которой кольца раньше не наблюдали вне клетки, в том, что актин просто не двигался достаточно быстро. Миозин побеждал 10 раз из 10», — пояснил Папоян.

Проверка на живых клетках

Вместе с другими коллегами команда проверила эту модель на Т-клетках, где кольца формируются естественным образом. Т-клетки охотятся на чужеродные клетки в организме. При активации их цитоскелет быстро реорганизуется, формируя актиновое кольцо на границе контакта с клеткой-мишенью.

Используя высокоразрешающую визуализацию живых клеток, исследователи изучили эффект воздействия на актин и миозин:

• Снижение скорости движения актина привело к распаду кольца на мелкие кластеры.
• Увеличение силы натяжения миозина вызвало быстрое сокращение кольца.

Эти результаты поразительно совпали с данными симуляций.

В качестве продолжения исследования команда планирует добавить больше сложности в модель, включив другие компоненты цитоскелета и органеллы.

«Нам удалось уловить один фундаментальный аспект организации цитоскелета. Шаг за шагом мы планируем построить вычислительную модель целой клетки, используя фундаментальные принципы физики и химии», — заключил Папоян.