Исследование раскрывает ключевое молекулярное взаимодействие, задающее ритм биологических часов

Молекулярные часы в клетках синхронизируют тело с циклом дня и ночи, сигнализируют о времени сна и бодрствования и управляют суточными циклами почти во всех аспектах физиологии. Учёные, изучающие молекулярные механизмы биологических часов, идентифицировали ключевое событие, контролирующее их ход.

Новые данные, опубликованные 18 мая в Molecular Cell, раскрывают важные детали молекулярных взаимодействий, нарушенных у людей с наследственным расстройством сна — синдромом семейного продвинутого сна (FASP). Синдром вызван генетической мутацией, которая укорачивает цикл часов, делая людей крайними «жаворонками», так как их внутренние часы работают по 20-часовому циклу вместо синхронизации с 24-часовым циклом планеты.

Мутация FASP затрагивает один из ключевых белков часов — Period, изменяя одну аминокислоту в его структуре. Исследование показывает, как это изменение нарушает взаимодействие белка Period с ферментом киназой (казеинкиназа 1), снижая стабильность Period и укорачивая важный этап цикла часов.

Киназа регулирует Period, присоединяя фосфатные группы (фосфорилирование), и может делать это в двух разных участках белка:

• Фосфорилирование области «дегрон» метит белок Period на деградацию.
• Фосфорилирование FASP-области стабилизирует его.

Баланс между деградацией и стабилизацией определяет длительность цикла часов. Мутация FASP смещает баланс в сторону деградации Period, укорачивая цикл примерно на четыре часа.

Важное открытие: фосфорилированная FASP-область ингибирует активность киназы. Этот механизм обратной связи позволяет белку Period регулировать собственного регулятора, замедляя фосфорилирование области дегрон и удлиняя цикл. Ингибирование происходит из-за связывания фосфорилированной FASP-области с определённым сайтом на киназе, что потенциально может быть мишенью для лекарств.

Это открывает путь к созданию тонко настраиваемых терапий, которые могут помочь не только пациентам с FASP, но и людям с нарушениями циркадных ритмов из-за сменной работы, джетлага и других проблем.

Ещё одно важное наблюдение: механизм обратного ингибирования киназы белком Period также работает у плодовых мушек (Drosophila), несмотря на различия в сайтах фосфорилирования. Это указывает на глубокую эволюционную сохранность механизма, фундаментального для формирования 24-часового цикла биологических часов на Земле.

Исследование стало возможным благодаря сотрудничеству нескольких лабораторий и использовало ЯМР-спектроскопию, моделирование молекулярной динамики, генетически модифицированные линии человеческих клеток и сравнительный анализ механизмов у людей и дрозофил.