Суперспирализация толкает молекулярные наручники вдоль хроматиновых волокон

Регуляция генов зависит от сложных структурных перестроек и процессов на молекулярном уровне. Один из них, называемый «экструзией хроматиновой петли», поразительно напоминает систему быстрой шнуровки в некоторых трейловых кроссовках: когда пряжка проталкивается вниз, сверху выдавливается большая петля. Именно здесь происходит транскрипция.

Недавние достижения в области изучения структуры генома показали, что роль такой пряжки играет когезин — белковый комплекс, образующий пару молекулярных браслетов или наручников. Плотно связываясь с хроматиновыми волокнами, когезин изначально захватывает небольшие петли ДНК. Эти петли растут по мере того, как наручники когезина скользят вдоль волокон.

«Когезин — центральный элемент головоломки регуляции генов, — говорит руководитель группы SIB Анджей Стасяк. — Идут жаркие споры о том, что именно запускает движение этого белкового комплекса вдоль хроматина».

Известно, что когезин играет несколько ключевых ролей в структуре хромосом. И действительно, если с когезином что-то пойдет не так, могут возникнуть серьезные аномалии развития или формы рака.

Суперспирализация как мотор экструзии хроматиновой петли

Группа моделирования ДНК и хромосом SIB под руководством Анджея Стасяка решила выяснить природу мотора, который толкает когезин вдоль волокон.

Одной из подсказок стало растущее число исследований, показывающих, что транскрипция вызывает осевое вращение транскрибируемой ДНК. Это, в свою очередь, как известно, приводит к скручиванию хроматиновых петель вокруг себя, подобно тому, что показано на Рисунке 1 для шнурков.

Команда смоделировала, что происходит, когда транскрипционно-индуцированная суперспирализация генерируется в небольших хроматиновых петлях, фланкированных наручниками когезина.

«Мы наблюдали, что суперспирализация начала накапливаться в участке хроматина, фланкированном наручниками когезина, — говорит Стасяк, — и, к нашему удивлению, суперспирализация физически толкала наручники когезина вдоль охваченных хроматиновых волокон, так что хроматиновая петля, которую они удерживали, активно росла, именно так, как требуется для формирования TAD».

Это модельное исследование закладывает основу нового хемо-механического процесса трансдукции, действующего в хромосомах и формирующего их в структуры, необходимые для оптимальной регуляции экспрессии генов.

Хромосомы циклически меняют форму в течение клеточного цикла. Во время интерфазы, когда происходит транскрипция, они находятся в деконденсированной форме и выглядят как микроскопические клубки шерсти. Внутри этих клубков хроматиновое волокно должно приобрести особую структуру для осуществления транскрипции: гены должны быть сближены физически со своими регуляторными элементами. Это происходит внутри особых областей, известных как топологически ассоциированные домены, или TAD. Считается, что формирование TAD начинается с появления растущих петель в волокне. Этот феномен, известный как экструзия хроматиновой петли, до сих пор считается механистической загадкой.