mRNA в экстраклеточных везикулах вызывает иммунный ответ при глиобластоме

Исследователи из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета разработали новый метод использования экстраклеточных везикул для усиления ответа на иммунотерапию при глиобластоме. Исследование опубликовано в Nature Communications.

Ранее та же команда под руководством Бетти Ким и Вэна Цзяна разработала метод загрузки матричной РНК (mRNA) в экстраклеточные везикулы — небольшие структуры, создаваемые клетками для транспорта биомолекул и нуклеиновых кислот в организме. Текущая работа демонстрирует противоопухолевый потенциал таких везикул.

Основные проблемы применения mRNA-терапии при раке:

  1. Точное нацеливание на опухолевые клетки в организме.
  2. Производство достаточного количества терапии для клинического применения.

Решение проблем:

  • Проблема количества решена с помощью высокопроизводительной системы. Клетки-хозяева и плазмида, кодирующая mRNA, подвергаются двум коротким электрическим импульсам. Это делает мембраны клетки временно проницаемыми, заставляя её секретировать множество экстраклеточных везикул, загруженных mRNA.

  • Проблема таргетинга решена инженерией поверхности везикул. На их поверхность был добавлен белок CD64, который служит «стыковочным механизмом» для загрузки антител против CD71 и PD-L1. Эти мишени часто сверхэкспрессированы в клетках глиобластомы.

Механизм действия:

Везикулы были загружены mRNA, кодирующей интерферон-гамма — иммуносигнальный белок. Связываясь с рецепторами на опухолевых клетках, везикулы интернализуются и высвобождают mRNA.

Результат:

Опухолевая среда при глиобластоме часто иммуносупрессивна (в том числе из-за снижения экспрессии MHC-1), что ограничивает эффективность иммунотерапии. Доставленная mRNA меняет микроокружение опухоли, делая её «видимой» для иммунной системы и более чувствительной к иммунотерапии. В доклинических моделях наблюдалось значительное увеличение времени выживания и начальная противоопухолевая активность в течение 7 дней после инъекции.

Перспективы:

  • Метод решает проблему доставки интерферона-гамма через гемато-энцефалический барьер.
  • Подход является «подключаемым» (plug-and-play): для нацеливания на другие типы опухолей достаточно изменить антитела на поверхности везикул.
  • В настоящее время продолжаются доклинические исследования для оптимизации производства и оценки безопасности экстраклеточных везикул.