Учёные раскрыли механизм самой распространённой модификации мРНК у млекопитающих

Самой распространённой известной модификацией мРНК у млекопитающих является метилирование азота в положении 6 основания аденозина (N6-метиладенозин, m⁶A). Она присутствует в 0,2%–0,6% всех аденозинов и влияет на весь жизненный цикл мРНК. Однако механизм её возникновения был плохо изучен.

Новое исследование под руководством профессоров Жэнь Цзе и Ян Юнгуя из Пекинского института геномики КАН выявило этот механизм. Работа опубликована в журнале Molecular Cell 2 апреля.

Модификация m⁶A катализируется метилтрансферазным комплексом (MTC). Учёные предположили, что R-петли (трёхцепочечные структуры ДНК:РНК гибрида) могут играть роль в котранскрипционном модифицировании m⁶A.

Для проверки гипотезы исследователи провели коиммунопреципитацию (co-IP) с масс-спектрометрией, используя субъединицы MTC METTL3, METTL14 и WTAP в качестве «приманки». Они обнаружили, что R-петли, METTL3 и хеликаза DDX21 сильно колокализуются.

Ключевые открытия:

• R-петли служат точками закрепления для рекрутирования DDX21 к хроматин-связанным nascent-транскриптам.
• DDX21, в свою очередь, рекрутирует METTL3 к его субстрату.
• Удаление R-петель или DDX21 приводит к заметному снижению глобального уровня m⁶A, особенно на концах генов.

Таким образом, DDX21 в сотрудничестве с R-петлями и METTL3 направляет взаимодействие котранскрипционной модификации РНК.

Кроме того, выяснилось, что DDX21 вместе с METTL3, модификацией m⁶A и её «считывателем» YTHDC1 играет решающую роль в облегчении XRN2-опосредованной терминации транскрипции, обеспечивая стабильность генома. Нарушение этих согласованных действий может привести к неполной терминации транскрипции и потенциально — к повреждению ДНК.

Исследование выявило новые функции DDX21 и определило недостающее звено между котранскрипционным метилированием и его регуляторной ролью. Дальнейшее изучение оси DDX21–METTL3–m⁶A может способствовать разработке инновационных стратегий для лечения заболеваний, связанных с нарушением метаболизма m⁶A, включая рак и неврологические расстройства.