Мутация, усугубляющая болезнь, обнаружена в мышиной модели неонатальной митохондриальной болезни
Новый вариант митохондриальной ДНК (мтДНК) резко ускоряет прогрессирование заболевания в мышиной модели синдрома GRACILE. Это открытие предоставляет новый инструмент для изучения митохондриальных болезней.
Синдром GRACILE, относящийся к финской болезни наследства, — это тяжелое неонатальное метаболическое заболевание, вызванное точковой мутацией в ядерном гене BCS1L.
Около 10 лет назад группа профессора Винеты Феллман из Лундского университета создала мышей с мутацией пациентов с GRACILE для изучения механизмов болезни и разработки терапий. Позже исследователи экспортировали мышей в Хельсинки и поддерживали мутантов в слегка ином генетическом фоне.
Удивительно, но мутантные мыши в Хельсинки жили в пять раз дольше, чем исходный штамм в Лунде. С помощью полногеномного секвенирования в короткоживущем лундском штамме была обнаружена новая точковая мутация в митохондриальной ДНК (мтДНК).
Работа, проведенная в Исследовательском центре Folkhälsan и Хельсинкском университете, показала, что из-за крайне маловероятного совпадения появилась случайная мутация в гене mt-Cyb, затрагивающая ту же самую часть митохондрий, что и мутация GRACILE, и усугубляющая болезнь у мышей.
Согласно компьютерному моделированию и спектроскопическим измерениям, проведенным коллабораторами в Финляндии и Польше, обнаруженное у мышей изменение аминокислоты замедляет движение части белка Риске, необходимой для переноса электронов в процессе клеточного дыхания. Исследователи заявляют, что впервые такое взаимодействие между ядерным и митохондриальным геномами было описано почти на атомном уровне.
Доцент Юкка Каллиярви сообщает, что открытие является крайним примером неожиданно большого влияния генетического фона на течение наследственного заболевания.
«Модификация ядерного генома давно стала обычной практикой в экспериментальных моделях на животных, но нам еще предстоит разработать метод целенаправленного переноса мутаций в тысячи копий митохондриального генома в каждой клетке. Наша уникальная мышиная модель, несущая спонтанный вариант мтДНК, может оказаться ценным инструментом в исследованиях как митохондриальных болезней, так и функции митохондрий в целом», — отмечает Каллиярви.
Мыши дикого типа, несущие вновь обнаруженный вариант, выглядят здоровыми, но их метаболизм не совсем нормален. Эквивалентная мутация естественным образом встречается у южноамериканских трехпалых ленивцев — животных с крайне медленным метаболизмом и бедной энергией диетой.
«Интересно предположить, что вариант мтДНК может быть полезен в определенных условиях, поэтому он встречается в природе. В дальнейших исследованиях нас интересует влияние этого варианта, который тонко влияет на функции митохондрий, на метаболизм и старение у мышей», — говорит Каллиярви.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, было выполнено исследовательской группой GRACILE под руководством доцента Юкки Каллиярви и профессора-эмерита Винеты Феллман в Исследовательском центре Folkhälsan.