Наноносители с контролируемым выходом из эндосом обеспечивают высвобождение лекарств в опухолевых клетках

Белковые препараты необходимо доставлять в клетки так, чтобы предотвратить их немедленную деградацию. Новый подход призван обеспечить их сохранность только в определённых клетках, например, раковых. Японская исследовательская группа представила наноноситель, способный «сбежать» из эндосом до того, как его груз будет там уничтожен. Эта способность к выходу активируется только внутри эндосом определённых опухолевых клеток.

Механизм доставки и проблема эндосом

Поглощение наноносителей клеткой происходит путём эндоцитоза: мембрана клетки обволакивает наноноситель, заключая его в пузырёк — эндосому, которая затем перемещается внутрь клетки. На поздней стадии эндосома сливается с лизосомами, содержащими ферменты, образуя эндолизосому. Внутри неё ферменты расщепляют как собственный, так и чужеродный материал.

Белковый препарат может стать активным, только если «сбежит» из эндолизосомы до своего разрушения. Этот процесс называется «эндосомальным выходом». Некоторые наноносители могут открывать мембрану эндо-/лизосомы, обладая такой способностью.

Целевой подход для раковых клеток

Команда под руководством Кадзунори Катаоки и Хорасио Кабрала стремилась создать наноносители, у которых эндосомальный выход запускается только при попадании в очень специфические клетки, например, опухолевые. Это защитило бы здоровые клетки. Исследователи используют тот факт, что разные типы клеток имеют разную активность эндолизосомальных ферментов. Например, активность протеазы катепсина B (CTSB) особенно высока в раковых клетках.

С помощью специальных флуоресцентных зондов команда изучила активность CTSB и деградацию белков в эндосомах. Они установили, что в раковых клетках с высококислотными эндосомами активность CTSB очень высока уже на ранней фазе — значительно до того, как усиливается деградация белка. Исследователи используют это временное окно, применяя наноносители, чья способность к эндосомальному выходу запускается CTSB в раковых клетках.

Конструкция «умного» наноносителя

Команда создала наноносители на основе полиэтиленгликоля с диаминоэтановыми группами, способными «разрывать» мембраны эндо-/лизосом. С помощью линкера к ним присоединили антитела в качестве модели белкового препарата. Наноноситель экранирует «инструменты для разрыва», делая их изначально неактивными.

Линкер спроектирован так, чтобы расщепляться CTSB в эндолизосомах. Это отделяет груз от носителя и активирует инструменты для разрыва. Они открывают мембрану эндолизосомы и высвобождают интактные антитела внутрь клетки — но только в опухолевых клетках с повышенной эндосомальной активностью CTSB.

Этот метод может представлять новую стратегию для клеточно-специфичного высвобождения лекарств с помощью стимул-чувствительных наноносителей с контролируемым эндосомальным выходом.