Нанотехнологии могут улучшить генную терапию слепоты
Новый подход к генной терапии с использованием нанотехнологий, которые легли в основу мРНК-вакцин от COVID-19, может улучшить лечение наследственных форм слепоты.
Исследователи из Орегонского университета здоровья и науки (OHSU) и Университета штата Орегон разработали метод доставки цепочек матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) внутрь глаза с помощью липидных наночастиц — крошечных искусственных шариков жира. Для лечения слепоты мРНК будет кодировать белки, редактирующие вредные генетические мутации, влияющие на зрение.
В исследовании, опубликованном в Science Advances, команда показала, что их система доставки на основе липидных наночастиц нацелена на светочувствительные клетки глаза (фоторецепторы) у мышей и нечеловекообразных приматов. Наночастицы покрыты пептидом, который, как определили исследователи, обладает сродством к фоторецепторам.
«Наш пептид — как почтовый индекс, а липидные наночастицы — как конверт, доставляющий генную терапию. Пептид обеспечивает точную доставку мРНК к фоторецепторам — клеткам, которые мы раньше не могли нацелить с помощью липидных наночастиц», — объяснил Гаурав Сахей, Ph.D., соавтор исследования.
«С более чем 250 генетическими мутациями, связанными с наследственными заболеваниями сетчатки, одобренная генная терапия есть только для одной. Улучшение технологий для генной терапии может дать больше вариантов лечения для предотвращения слепоты. Наши результаты показывают, что липидные наночастицы могут в этом помочь», — добавила соавтор Рене Райалс, Ph.D.
В 2017 году FDA одобрило первую генную терапию для лечения наследственной формы слепоты (Лукстурна). Она использует модифицированный аденоассоциированный вирус (AAV) для доставки молекул, редактирующих ген.
Однако у AAV есть ограничения: его малый размер не позволяет упаковать механизм редактирования для сложных мутаций, и он доставляет только ДНК, что приводит к постоянной выработке редакторных молекул и может вызвать нецелевые правки.
Липидные наночастицы — перспективная альтернатива, так как не имеют ограничений по размеру и могут доставлять мРНК. мРНК обеспечивает лишь временную активность редакторных молекул, что может предотвратить нецелевые правки. Потенциал липидных наночастиц подтвердился успехом мРНК-вакцин от COVID-19, которые также используют их для доставки.
В данном исследовании ученые продемонстрировали, что оболочка из липидных наночастиц с пептидом может быть направлена к фоторецепторам в сетчатке. В качестве доказательства концепции в наночастицы поместили мРНК, кодирующую зеленый флуоресцентный белок.
После инъекции этой модели терапии в глаза мышам и приматам, визуализация показала, что ткань сетчатки светилась зеленым. Это подтвердило, что наночастицы достигли фоторецепторов, а доставленная мРНК успешно проникла в сетчатку и произвела белок. Это первый известный случай таргетной доставки липидных наночастиц к фоторецепторам приматов (не человека).
Ученые сейчас работают над количественной оценкой уровня экспрессии белка в моделях на животных и разрабатывают терапию с мРНК, кодирующей молекулы для редактирования генов.
Дальнейшая разработка системы доставки будет поддержана новым грантом в $3.1 млн от Национального института глаз NIH.