Учёные открыли новую роль нервной системы в регенерации

Биологи из Университета Тафтса разработали вычислительную модель регенерации планарий (плоских червей), которая объясняет, как фрагменты определяют, какой конец должен стать хвостом, а какой — головой. Это исследование начинает отвечать на важный вопрос регенеративной биологии — какие сигналы определяют восстановление конкретных анатомических структур? Сочетая моделирование и эксперимент, учёные установили, что направление нервных волокон задаёт перераспределение химических сигналов, устанавливающих ось "голова–хвост". Модель также смогла предсказать результаты множества генетических, фармакологических и хирургических манипуляций, например, появление червей с двумя головами или двумя хвостами.

Результаты, опубликованные в PLOS Computational Biology, выходят за рамки планарий, показывая, как вычислительное моделирование физиологических и генетических сигналов может помочь понять и контролировать регенерацию. Открытие того, что нейронная направленность помогает направлять формирование структуры на уровне органов, может найти применение в биомедицине: регенерация у млекопитающих, врождённые дефекты, биоинженерия органоидов и онкология.

Вычислительная модель, использующая новую открытую платформу симуляции Planarian Interface for Modeling Body Organization (PLIMBO), включает множество биологических механизмов регенерации. Эта среда создаёт реалистичную количественную симуляцию событий на молекулярном, клеточном, тканевом и организменном уровнях. Модель помогла выявить важную роль нейронов в регенерации, обеспечивающих активный транспорт морфогенов — молекул, направляющих рост и организацию клеток в разные ткани и структуры. Нейроны играют критическую роль в восстановлении полярности плана тела (оси "голова–хвост"), а также в обеспечении быстрого распределения морфогенов для эффективной регенерации фрагментов разного размера.

Модель представляет собой 2D-карту тела планарии, где ключевые сигнальные молекулы (такие как Hh, NRF, ERK, Wnt, cAMP, beta-Cat, Ptc и APC) следуют своим правилам производства, распределения и транспорта по клеточным путям, взаимодействуя друг с другом. Чтобы понять процесс регенерации, авторы исследовали результаты "вырезания" частей карты, ингибирования транспорта виртуальных морфогенов и/или нарушения производства конкретных морфогенов. Результаты этих вмешательств затем проверялись экспериментально путём физического удаления тканей у червя и воздействия RNAi или фармакологическими методами, которые могут снижать или повышать биологическое производство конкретных морфогенов.

Хотя известно, что нейроны важны для регенеративной способности, это первое исследование, показывающее, что именно нейронная направленность инструктирует последующее перераспределение биохимических веществ, определяющих анатомическую полярность главной оси тела. Это демонстрирует, как упорядоченный паттерн возникает на уровне отдельных клеток и распространяется на ткани и органы.

"Модель замечательно предсказала реальные биологические результаты у червя", — сказал Майкл Левин, доктор философии. — "Она позволила нам визуализировать, как информация о паттерне поднимается с клеточного до организменного уровня, и как направленность конкретных клеток (таких как нейроны) управляет нижележащими биохимическими градиентами и определением органов. Модель позволила точно предсказать результаты новых, никогда ранее не проводившихся экспериментов, показав, что нейронная направленность преобладает над (и переписывает) предсуществующие биохимические градиенты".

Нейронная направленность направляет полярность при регенерации, служа быстрым проводником для определённых морфогенов. Нейроны содержат систему "рельсов" — микротрубочек — и молекулярных "двигателей" (таких как динеин и кинезин), транспортирующих молекулы. Ингибирование этих молекул может привести к аномалиям регенерации, предсказанным моделью. Новые эксперименты показали, что, как и предсказывала модель, предсуществующие градиенты химических веществ во фрагментах не задавали направление оси "голова–хвост", а переписывались направленностью нервных волокон.

"PLIMBO позволяет нам изучать регенерацию количественно строгим образом", — сказал ведущий автор Алексис Питак, биофизик, разработавший модель. — "Мы можем заполнять пробелы в знаниях, симулируя роль нейронов и новых морфогенов и проверяя, улучшают ли они предсказание экспериментальных результатов. Это даёт не только лучшее понимание процессов регенерации и формирования тканей и органов, но и представление о том, как паттерны тела могут нарушаться у других животных во время беременности, приводя к врождённым дефектам".