Исследование расшифровало димеризацию и распознавание антидепрессантов норадреналиновым транспортером

Норадреналиновый транспортер (NET) — член семейства моноаминовых транспортеров (MATs), куда также входят серотониновый (SERT) и дофаминовый (DAT) транспортеры. Они регулируют концентрацию нейромедиаторов в синапсах.

MATs — основные мишени психостимуляторов и антидепрессантов. Нарушение функции NET связано с нейропсихиатрическими расстройствами, например, с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).

Функция MATs регулируется холестерином и липид-опосредованной олигомеризацией. NET и SERT ассоциированы с богатыми холестерином областями в ткани мозга. Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) способствует димеризации NET и регулирует отток субстрата. Однако нехватка структурной информации мешала понять точные механизмы связывания субстратов и антидепрессантов, селективного распознавания антидепрессантов тремя подтипами MATs, а также роль холестерина и липидов.

В исследовании, опубликованном в Nature, группа под руководством Эрика Х. Сюй (Сюй Хуацян) и Ян Дэхуа из Шанхайского института Materia Medica Китайской академии наук с помощью криоэлектронной микроскопии одиночных частиц получила восемь высокоразрешающих структур гомодимера человеческого NET.

Полученные структуры — первые высокоразрешающие структуры полноразмерного дикого типа человеческого NET. Они включают:

• Окклюдированную конформацию, связанную с субстратом норадреналином (NE).
• Апо-состояние без связанного субстрата.
• Открытые наружу конформации, связанные с шестью антидепрессантами (низоксетином, амитриптилином, мапротилином, номифенсином, томоксетином и нефопамом).

Разрешение структур составило от 2.9 до 3.4 ангстрем.

На основе этих структур исследователи выявили, что NET образует гомодимер, стабилизированный холестерином и липидами на границе раздела — это новый механизм димеризации транспортеров. Они также показали, как нативный субстрат норадреналин связывается в центральном кармане NET. Структуры с шестью разными антидепрессантами продемонстрировали перекрывающиеся, но различные режимы связывания, что обеспечивает селективность подтипа по отношению к другим моноаминовым транспортерам.

Эти выводы, значительно углубляя понимание структуры, регуляции и ингибирования NET, будут способствовать разработке антидепрессантов на основе структуры и терапии нейропсихиатрических заболеваний.

Открытия, касающиеся уникального интерфейса гомодимера NET и холестерин-зависимой регуляции, важны для областей мембранных белков и транспортеров и дают ключ к модели "липидного рафта" клеточной мембраны.