Учёные разработали новую вычислительную модель для создания аптамеров с широкими возможностями применения

Аптамеры — это короткие одноцепочечные олигонуклеотиды (синтетическая ДНК или РНК), которые могут избирательно связываться с определёнными мишенями: белками, пептидами, углеводами, вирусами, токсинами, ионами металлов и даже живыми клетками. Подобно антителам, они находят применение в биосенсорах, терапии и диагностике, но при этом не вызывают иммунной реакции в организме, их легко синтезировать и модифицировать. Трёхмерная структура аптамеров позволяет им связываться с более широким спектром мишеней.

Аптамеры обычно получают с помощью технологии SELEX (систематическая эволюция лигандов путём экспоненциального обогащения) — циклического процесса связывания, разделения и амплификации нуклеотидов. Метод HT-SELEX (высокопроизводительный SELEX) генерирует огромное число кандидатов-аптамеров, но современное секвенирование позволяет оценить лишь ограниченное их количество (~10⁶). Поэтому для оптимизации поиска новых аптамеров необходимы вычислительные методы.

Исследователи под руководством профессора Митиаки Хамады из Университета Васэда (Япония) представили RaptGen — вариационный автоэнкодер (VAE, метод машинного обучения) для генерации аптамеров. Модель, описанная в журнале Nature Computational Science 2 июня 2022 года, использует VAE с декодером на основе профильной скрытой марковской модели для создания латентных пространств, в которых последовательности формируют кластеры. Используя это латентное представление, RaptGen смог генерировать аптамеры, которых не было даже в исходных данных секвенирования или наборе HT-SELEX.

Как работает RaptGen:

1. Визуализирует латентное пространство с мотивом последовательности.
2. Генерирует множество новых последовательностей аптамеров через это пространство.
3. Ищет оптимизированные последовательности, учитывая дополнительную информацию (например, активность подмножества последовательностей).
4. Позволяет проектировать укороченные (или усечённые) последовательности аптамеров.

Производительность RaptGen была успешно оценена на реальных данных из двух независимых наборов HT-SELEX. Модель генерировала производные аптамеров с учётом активности и предоставляла возможности для её оптимизации. «Это важно, поскольку означает, что RaptGen может генерировать последовательности с желаемыми свойствами, такими как ингибирование определённых ферментов или белково-белковых взаимодействий», — поясняет профессор Хамада.

Планы и ограничения:

• Будут изучены альтернативные модели для улучшения производительности RaptGen.
• Исследуется возможность применения RaptGen для генерации РНК-аптамеров.
• Основные текущие недостатки — высокие вычислительные затраты и время обучения, которые можно улучшить в дальнейших исследованиях.

«Насколько нам известно, RaptGen — единственный метод, основанный на данных, который может проектировать и оптимизировать усечённые аптамеры непосредственно из данных HT-SELEX. Мы уверены, что со временем RaptGen станет ключевым инструментом для эффективного открытия аптамеров», — заключает профессор Хамада.