Исследование открывает путь к новым лекарствам
Исследование команды Школы биологических наук Те Херенга Вака–Университета Виктории в Веллингтоне опровергает устоявшееся мнение о наличии на "сборочной линии" ферментов механизма "коррекции", который гарантирует сборку молекул строго определённым образом.
Это открывает путь к созданию улучшенных противораковых соединений или препаратов для лечения устойчивых к антибиотикам супербактерий.
"Это довольно важное достижение, так как оно открывает путь к рациональному перепроектированию антибиотиков на генетическом уровне для противодействия распространению устойчивых к антибиотикам супербактерий, а также к созданию аналогов противораковых препаратов для повышения их активности или снижения токсических побочных эффектов", — говорит профессор Дэвид Акрели, директор программы по биотехнологиям университета.
Если можно будет эффективно создавать аналоги этих соединений, перепроектируя генетические "чертежи" сборочной линии, которая их производит, то можно будет гораздо быстрее исследовать новые и улучшенные кандидаты в лекарства. Это также открывает перспективы для более экономичного производства любых улучшенных препаратов.
В статье, опубликованной в Nature Communications, профессор Дэвид Акрели и его коллеги доктор Марк Калкот и доктор Джереми Оуэн показывают, что могут создавать новые молекулы, не изменяя часть "сборочной линии, в которой находится гипотетический механизм коррекции".
Они сосредоточились на ключевом механизме производства многих антибиотиков.
"Большинство антибиотиков, используемых в клинической практике, основаны на молекулах, которые бактерии производят для уничтожения других бактерий, чтобы успешно конкурировать за ограниченные ресурсы", — говорит профессор Акрели.
В ходе эволюции это напоминало "гонку вооружений": бактерии создают новый антибиотик, конкурирующие бактерии развивают устойчивость, первые бактерии модифицируют свой антибиотик, чтобы обойти механизмы резистентности, и так далее. Один из аспектов, помогающий бактериям быстро модифицировать свои антибиотики, заключается в том, что они строят их с помощью наномашин — ферментов, в данном случае "нерибосомных пептидных синтетаз" (NRPS). Эти ферменты образуют сборочную линию, где каждый добавляет определённую часть в конечную молекулу антибиотика. Чтобы изменить часть молекулы, бактериям-продуцентам не нужно создавать совершенно новую сборочную линию — достаточно заменить гены, кодирующие один её участок, на совместимые гены, кодирующие слегка отличающийся ферментативный механизм.
Более 20 лет доминировало убеждение, что для изменения части сборочной линии необходимо также заменить соседний участок, который, как считалось, осуществляет "коррекцию" растущей молекулы.
"Мы провели комплексный анализ того, как NRPS-генные кластеры эволюционировали в природе, и не нашли доказательств существования такого механизма коррекции. Мы также попытались создавать новые молекулы, имитируя естественные эволюционные процессы — случайным образом перемешивая гены и отбирая работающие гибридные комбинации, а не создавая несколько тщательно спроектированных конструкций, как в предыдущих исследованиях, — и показали, что действительно можем создавать новые молекулы, не изменяя область сборочной линии, в которой находится гипотетический механизм коррекции".
Чтобы убедиться, что они работают не с необычно толерантными ферментами, исследователи изучили исходную модель NRPS-системы, на которой и была сформулирована гипотеза о "коррекции".
"Нацелившись на предпочтительные точки в сборочной линии, мы показали, что можем создавать новые молекулы, которые были бы невозможны, если бы механизм коррекции действительно существовал".
Эти выводы стали "огромным сюрпризом".
"Мы начали это исследование как верующие в существование механизма коррекции, пытаясь выяснить, какие именно части сборочной линии выполняют эту роль. Прелесть имитации эволюционных подходов в том, что неважно, насколько ошибочны ваши первоначальные идеи — если эксперимент спроектирован правильно, вы придёте к 'наиболее приспособленному' решению, даже если оно совершенно неожиданное".