Найдены новые калиевые каналы для селективного воздействия на насекомых-вредителей

Ионные каналы нервной системы — одна из важнейших мишеней для инсектицидов. Понимание их структуры — ключ к поиску новых видовых специфичных сайтов связывания агрохимикатов. Исследователи из Института молекулярной физиологии Макса Планка в Дортмунде (Германия) совместно с компанией Cube Biotech и подразделением Bayer Crop Science изучили структуру и функцию калиевого канала плодовой мушки. Полученные данные выявили различия между человеческими и насекомыми каналами, объяснили механизм действия известных соединений и предложили новые мишени для препаратов. Это может помочь в разработке инсектицидов, специфично уничтожающих вредителей и паразитов, не затрагивая пчёл и млекопитающих.

Калиевые каналы Slowpoke у Drosophila — это крупные сложные белки в клеточной мембране, которые селективно и быстро проводят ионы калия. Они есть у всех животных и выполняют важные функции, особенно в мозге и мышечных клетках. Их ключевая роль делает Slowpoke перспективной мишенью для новых инсектицидов, что может помочь преодолеть глобальную проблему снижения эффективности из-за растущей резистентности к пестицидам. Однако существует риск неселективного воздействия. «В идеале инсектициды должны быть специфичны именно для насекомого-вредителя, избегая токсичности для человека, птиц, грызунов и полезных насекомых, таких как пчёлы», — говорит Стефан Раунзер, директор института и ведущий автор исследования.

Для создания специфичных препаратов необходимы высокодетальные структуры ионных каналов. Раунзер и коллеги использовали криоэлектронную микроскопию (cryo-EM), чтобы получить структуры белка в открытом и закрытом состояниях, и сравнили их с известными структурами человеческих белков. «Различия между каналами человека и насекомых очень малы, но мы нашли регионы, специфичные для насекомых», — отмечает Раунзер.

Детальная карта калиевого канала для разработки препаратов

Один специфичный сайт канала, названный RCK2 карманом, содержит аминокислоты, различающиеся у Drosophila и человека. Он расположен в шарнирном кольце (gating ring) в основании канала. Это кольцо находится внутри клетки, улавливает ионы кальция при их избытке и запускает каскад перестроек, открывающих центральную полость для прохода ионов калия. RCK2 карман меняет форму при переходе между закрытым и открытым состояниями, что делает его идеальной мишенью для малых молекул, способных блокировать канал в любом состоянии. Учёные также определили другие, менее специфичные для насекомых, сайты-мишени. Среди них S6 карман, присутствующий в закрытом состоянии, который можно использовать для «запирания» канала. «Мы предоставляем фармацевтам детальную карту калиевого канала, которую они могут использовать для создания более эффективных и высокоселективных инсектицидов», — заключает Раунзер.

Кроме того, исследователи решили структуры канала с помощью cryo-EM в комплексе с двумя известными соединениями: веррукулогеном и эмодепсидом. Грибной нейротоксин веррукулоген — малая молекула, которая идеально встраивается в S6 карман рядом с центральной полостью. Веррукулоген удерживает канал узким, фиксируя его в закрытом состоянии. Другое соединение, эмодепсид (препарат против желудочно-кишечных паразитов у кошек и собак), также связывается рядом с S6 карманом, но действует иначе, создавая дополнительный фильтр, который затрудняет оптимальное прохождение калия. «Важно понимать, как эти лиганды могут манипулировать каналом», — говорит Раунзер.