Новый метод остановки деления клеток может помочь в борьбе с раком
Исследователи из Университета Уппсалы, Каролинского института и Оксфордского университета использовали новую стратегию для отключения специфических ферментов, чтобы остановить деление клеток. Метод, опубликованный в Cell Chemical Biology, может быть использован как стратегия борьбы с раком.
Отключение ферментов, важных для выживания растущих клеток, — перспективная стратегия. Но чтобы отключить только один конкретный фермент из тысяч в организме, лекарства должны точно соответствовать своей мишени. Это особенно сложно для мембранных белков, так как они функционируют только будучи встроенными в липидный бислой клетки.
В новом исследовании учёные использовали новую стратегию, чтобы выяснить, как противораковые препараты связываются с мембранным белком дегидрооротатдегидрогеназой (DHODH) — новой мишенью для терапии рака.
Группа Эрика Марклунда использовала компьютерное моделирование вместе с нативной масс-спектрометрией. В этой технике белок мягко удаляют из его нормального окружения и ускоряют в вакуумной камере. Измеряя время пролёта, можно определить его точный вес. Исследователи использовали эти высокоточные «молекулярные весы», чтобы увидеть, как липиды и лекарства связываются с DHODH.
«К нашему удивлению, мы увидели, что одно лекарство, казалось, связывалось с ферментом лучше, когда присутствовали липидоподобные молекулы», — говорит доцент Майкл Ландре, Каролинский институт.
Команда также обнаружила, что DHODH связывает особый тип липида, присутствующий в «энергостанции» клетки — митохондриальной дыхательной цепи.
«Это означает, что фермент может использовать специальные липиды, чтобы найти своё правильное место на мембране», — объясняет Майкл Ландре.
Чтобы понять, почему липиды могут помочь лекарству распознать свою мишень, Эрик Марклунд и Жоана Костейра-Пауло использовали компьютерное моделирование для изучения структуры и динамики свободного и связанного с мембраной DHODH.
«Наши симуляции показывают, что фермент использует несколько липидов как якоря в мембране. При связывании с этими липидами небольшая часть фермента складывается в адаптер, который позволяет ферменту "вытащить" свой природный субстрат из мембраны. Похоже, что лекарство, поскольку связывается в том же месте, использует тот же механизм», — говорит Эрик Марклунд, Университет Уппсалы.
«Исследование помогает объяснить, почему некоторые лекарства по-разному связываются с изолированными белками и белками внутри клеток. Изучая нативные структуры и механизмы мишеней для терапии рака, можно будет использовать их наиболее отличительные особенности для разработки новых, более селективных терапевтических средств», — говорит сэр Дэвид Лейн, Каролинский институт.