Опухоли уклоняются от противораковых препаратов через «реверсию вилки» репарации

В исследовании, недавно опубликованном в Nature Structural & Molecular Biology, Алессандро Виндиньи, доктор философии, доцент биохимии и молекулярной биологии в Университете Сент-Луиса, обнаружил, как раковые клетки реагируют на повреждения, вызванные важным классом противораковых препаратов — ингибиторами топоизомеразы I (TOP1). Это открытие указывает на возможности улучшения химиотерапевтических режимов на основе лечения ингибиторами TOP1 и ограничения их токсических побочных эффектов.

Большинство химиотерапевтических средств действуют, ингибируя репликацию ДНК, нацеливаясь на быстро делящиеся раковые клетки. Однако многие из них также токсичны для нормальных клеток.

Препараты, такие как ингибиторы TOP1, нарушают процесс репликации ДНК в раковых клетках. Во время репликации двойная спираль ДНК раскручивается, и для снятия возникающего напряжения необходим фермент топоизомераза. Он временно разрезает цепь ДНК, позволяя ей раскрутиться, а затем сшивает её обратно. Ингибиторы TOP1 блокируют этот процесс, оставляя разрыв (ник) в цепи ДНК.

Ранее считалось, что когда репликационная машина сталкивается с таким ником, это приводит к двуцепочечному разрыву ДНК — наиболее опасному типу повреждений, который останавливает репликацию. Однако команда Виндиньи обнаружила, что клетки «умнее».

Когда ингибирование TOP1 вызывает стресс репликации в виде ника, репликационная машина не сталкивается с повреждением, а приостанавливается и обращает свой ход. Этот механизм «реверсии репликационной вилки» даёт время на репарацию повреждения, после чего репликация может продолжиться, предотвращая образование двуцепочечного разрыва. Более того, система репликации способна заранее «почувствовать» проблему.

Это первое свидетельство того, что репликационный аппарат раковых клеток может реагировать на лечение препаратами через реверсию вилки.

Исследователи также обнаружили, что два важных клеточных белка, PARP и RECQ1, контролируют механизм реверсии вилки. В частности, фермент RECQ1, играющий ключевую роль в поддержании стабильности генома, отвечает за рестарт обращённых репликационных вилок после репарации повреждения, вызванного TOP1. Без помощи RECQ1 обращённые вилки не могут возобновить движение, что делает его перспективной мишенью для лекарственной терапии.

Подавив процесс реверсии и рестарта вилки, можно вернуться к стратегии индуцирования «смертельного» двуцепочечного разрыва в раковых клетках, комбинируя ингибиторы TOP1 с новыми ингибиторами белков, контролирующих этот процесс. Более того, индуцирование реверсии вилки ингибиторами TOP1 и блокирование рестарта ингибированием RECQ1 также должно останавливать репликацию ДНК. Это позволит врачам использовать более низкие дозы ингибиторов TOP1, что, в свою очередь, уменьшит побочные эффекты.

Что дальше?

Следующими шагами будут:

1. Определение, работает ли этот механизм в ответ не только на ингибиторы TOP1, но и на другие противораковые препараты.
2. Поиск других факторов, контролирующих процесс реверсии репликационной вилки, что предоставит дополнительные возможности для его нарушения.

Ингибиторы TOP1 широко используются в клинике при многих типах рака, но обладают высокой токсичностью. Открытие механизма ответа на эти препараты и факторов, которые им управляют, открывает путь к созданию более эффективных и специфичных терапий с меньшими побочными эффектами путём комбинации новых ингибиторов RECQ1 с существующими препаратами.