Ускоренный скрининг наномедицины на основе поли(2-оксазолинов) с помощью дивергентного синтеза

Коллаборация учёных разработала новый метод быстрого и надёжного диверсификации реакционноспособных концевых групп на поли(2-оксазолинах) — классе биосовместимых полимеров.

Этот подход позволяет быстро исследовать поли(2-оксазолины) (POx) в приложениях наномедицины, где они могут заменить поли(этиленгликоль) (PEG), что даёт возможность настраивать фармакокинетику нанопрепаратов и предлагать потенциальные решения для пациентов с противопоказаниями к PEG.

Реакционноспособные концевые группы на неиммуногенных биосовместимых полимерах, таких как PEG, часто используются в синтезе наномедицины. Биосовместимый полимер улучшает стабильность и время циркуляции в крови, обеспечивая пассивное накопление в участках неоваскуляризации, избегая преждевременного клиренса и внецелевой токсичности.

Установка биосовместимого «стелс»-полимера — обычная практика в этой области, часто называемая «PEGилированием». Она привела к одобренным FDA PEG-белковым конъюгатам (например, Пегинтерферон альфа-2a), PEGилированным липосомам (например, Doxil) и, совсем недавно, к вакцинам против SARS-CoV-2 на основе липидных наночастиц (LNP) (например, Comirnaty, BioNTech/Pfizer).

Эти технологии сильно зависят от производства PEG с реакционноспособными концевыми группами, получаемыми в многостадийных синтетических процедурах.

Поли(2-оксазолины) (POx) — класс биосовместимых полимеров с большой структурной вариативностью — исследуются как потенциальная альтернатива PEG. Их структуру можно точно настраивать для модуляции фармакокинетики и -динамики, избегая при этом специфических иммунных реакций на PEG у пациентов.

Несмотря на эти многообещающие свойства, создание библиотек, включающих POx с двумя разными реакционноспособными концами, часто было утомительным с синтетической точки зрения, требовало итеративного синтеза компонентов или химии с относительно ограниченной областью применения, что частично препятствовало широкому распространению «POxилирования».

Для облегчения прямой диверсификации концевых групп POx авторы использовали коммерчески доступные инициаторы полимеризации — пентафторбензилбромид или тозилат. На стадии обрыва цепи селективно использовались O-, N- и S-нуклеофилы, за которой следовала последующая пара-фтор нуклеофильная ароматическая замена пентафторбензильной группы на O-, N-, S-нуклеофилы.

Исследование опубликовано в журнале Angewandte Chemie International Edition.

Благодаря широкой области применения субстратов можно легко вводить различные функциональные фрагменты, что важно для конструирования наноразмерных платформ доставки лекарств/генов. Авторы показали, что их подход позволяет быстро синтезировать конъюгаты POx-липид, которые были исследованы в липосомах и LNP-опосредованной доставке мРНК. При этом введённый плюрифторфенил-линкер оказывал незначительное влияние на их эффективность.

Ободрённые этими результатами, авторы исследовали эти липиды при введении мРНК спайк-белка SARS-CoV-2 и сравнили с их PEGилированными аналогами. Обе системы продемонстрировали устойчивый иммунный ответ, подчеркнув потенциал POx как многообещающей альтернативы PEG.

Простой подход к диверсификации концевых групп

Функциональные, биосовместимые, водорастворимые полимеры являются основными компонентами терапевтических соединений или формуляций, обеспечивая улучшенную доставку лекарств/генов и профиль безопасности из-за сниженных побочных эффектов или уменьшения необходимой частоты введения. Поли(2-оксазолины) — биосовместимый класс полимеров с большой структурной вариативностью — позволяют точно настраивать фармакокинетические и -динамические свойства. Однако их исследование в наномедицине частично затруднено из-за отсутствия доступных стратегий диверсификации концевых групп.

Представлен простой одностадийный подход к диверсификации концевых групп, основанный на ортогональной реакционной способности электрофильной пентафторбензильной группы и электрофильного 2-оксазолиниевого вида — реакционного конца цепи при полимеризации POx.

Этот подход позволяет проводить синтетическую диверсификацию с большим количеством коммерчески доступных субстратов, а именно O-, N- и S-нуклеофилов, при этом обеспечивая отличную точность концевых групп и контроль над распределением молекулярных масс.

Подход позволил быстро исследовать синтез платформ для наномедицины, что было проиллюстрировано синтезом блок-сополимеров на основе POx, липосом и липидных наночастиц для доставки мРНК.

Липидные наночастицы на основе POx были сопоставимы по способности к трансфекции со своими PEGилированными аналогами. Кроме того, профилактический эффект при вакцинации против SARS-CoV-2 не был скомпрометирован по сравнению с PEG-контролем, что подчеркивает как возможности этой полимерной платформы, так и представленной химии.

Исследование важно, поскольку оно облегчает быстрое развитие платформ наномедицины на основе POx с помощью простой стратегии диверсификации концевых групп. При этом синтезированные продукты соответствуют строгим критериям качества коммерческих продуктов PEG.

Следовательно, POxилированная наномедицина может быть быстро исследована, что позволяет тщательно настраивать фармацевтические свойства за счёт выбора структуры полимера.

Исследование является результатом коллаборации Лейденского университета (доцент Йоахим Ф. Р. Ван Гайс) и Инновационного центра наномедицины (iCONM; директор центра: проф. Кадзунори Катаока), исследовательского института при Промоутерском агентстве промышленности Кавасаки (KIIP).