Разрушение гистонов после повреждения ДНК улучшает репарацию

Большая часть ДНК в геноме обернута вокруг нуклеосомов, что делает её недоступной для репарационного аппарата. Исследователи из группы Гассера показали, что повреждение ДНК индуцирует истощение гистонов. Это увеличивает доступность и гибкость ДНК и ускоряет поиск гомологии во время репарации путём гомологичной рекомбинации.

Группа Гассера несколько лет изучала, как структура хроматина меняется в ответ на повреждение ДНК. Ранее Майкл Хауэр показал, что существует как локальный, так и общегеномный ответ хроматина на острое повреждение ДНК. Геном-широко модифицируется, удаляется и деградирует около 30% гистонов, а не только в местах повреждения. Это делает хроматин более мобильным в ядре.

Анаис Шеблаль, аспирант в лаборатории Гассера, задалась вопросом, влияет ли это увеличение динамики и декомпактизации хроматина на механизмы репарации ДНК гомологичной рекомбинацией.

В исследовании, опубликованном в Molecular Cell, Шеблаль и коллеги показали, что деградация гистонов и последующая декомпактизация хроматина действительно повышают эффективность и скорость репарации ДНК.

Основные выводы:

• Один разрыв двойной цепи ДНК может запустить эктопическую (на удалённом неповреждённом участке) декомпактизацию хроматина через контролируемую деградацию гистонов. Это критически важно для репарации ДНК гомологичной рекомбинацией.
• Локальная динамика в месте разрыва менее важна для репарации и может быть компенсирована увеличением движения эктопического хроматина, которое коррелирует с декомпактизацией.
• Опровергнута предыдущая гипотеза о том, что отсоединение хромосомы от ядерной периферии является частью ответа на повреждение ДНК.

Значение для CRISPR-терапии:

По словам Анаис Шеблаль, это исследование будет иметь решающее значение для CRISPR-опосредованной генной терапии, которая в настоящее время слишком неэффективна для клинического применения. Полученные данные позволяют предположить, что комбинирование этой технологии с факторами, индуцирующими деградацию гистонов, может повысить эффективность редактирования CRISPR-Cas9. Предварительные исследования уже показывают, что эффективность CRISPR-Cas9 можно увеличить с помощью истощения гистонов в клетках млекопитающих.