Почему пожилые отцы передают потомству больше генетических мутаций

Мужская репродуктивная система является "горячей точкой" для возникновения новых генов. Это может объяснять, почему больше новых мутаций наследуется от отцов, чем от матерей. Однако это не проясняет, почему пожилые отцы передают больше мутаций, чем молодые. Механизмы, лежащие в основе этих хорошо задокументированных тенденций, долгое время оставались загадкой.

Новое исследование учёных из Университета Рокфеллера в Nature Ecology & Evolution описывает, почему пожилые самцы плодовых мушек (Drosophila) с большей вероятностью передают мутации потомству, что потенциально проливает свет на риск наследственных заболеваний у людей.

Исследователи из лаборатории Ли Чжао изучали мутации, возникающие в процессе производства спермы из клеток зародышевой линии (сперматогенез). Они обнаружили, что мутации распространены в семенниках как молодых, так и старых мух, но изначально их больше у старых особей. Более того, многие из этих мутаций у молодых мух, по-видимому, удаляются во время сперматогенеза системами репарации (починки) генома организма, но не исправляются в семенниках старых мух.

"Мы пытались выяснить, является ли старая зародышевая линия менее эффективной в репарации мутаций, или же она просто изначально более мутирована", — говорит первый автор Иван Витт. "Наши результаты показывают, что верно и то, и другое. На каждой стадии сперматогенеза на молекулу РНК у старых мух приходится больше мутаций, чем у молодых".

Генетическая "самопочинка"

Геномы поддерживают себя в порядке с помощью нескольких механизмов репарации. В случае семенников им приходится работать сверхурочно: они имеют самый высокий уровень экспрессии генов среди всех органов. Более того, гены, которые активно экспрессируются в сперматогенезе, как правило, имеют меньше мутаций, чем те, которые не экспрессируются. Это кажется нелогичным, но имеет смысл: одна из теорий предполагает, что высокая экспрессия генов в семенниках может быть своего рода механизмом геномного надзора — способом выявить, а затем "отсеять" проблемные мутации.

Однако, как выяснили исследователи, когда дело доходит до спермы старых особей, этот "генетический триммер" даёт сбои. Предыдущие исследования позволяют предположить, что причиной может быть неисправный механизм репарации, сопряжённой с транскрипцией, который исправляет только транскрибируемые гены.

Наследственные или новые мутации?

Для получения этих результатов учёные провели секвенирование РНК единичных клеток из семенников примерно 300 плодовых мух, половина из которых была молодой (48 часов), а половина — старой (25 дней). Чтобы понять, были ли обнаруженные мутации соматическими (унаследованными от родителей мух) или de novo (возникшими в зародышевой линии самой особи), они затем секвенировали геном каждой мухи.

Им удалось задокументировать, что каждая мутация была истинно новой. "Мы можем прямо сказать, что этой мутации не было в ДНК соматических клеток той же самой мухи", — говорит Витт. "Мы знаем, что это мутация de novo".

Этот нетрадиционный подход — вывод геномных мутаций из данных секвенирования РНК единичных клеток с последующим сравнением с геномными данными — позволил исследователям сопоставить мутации с типом клеток, в котором они возникли.

Связь с человеком

Следующим шагом будет расширение анализа на большее количество возрастных групп мух и проверка, может ли происходить этот механизм репарации транскрипции, а если да, то определение ответственных за него молекулярных путей.

Поскольку плодовые мушки имеют высокую скорость размножения, изучение их мутационных паттернов может предложить новое понимание влияния новых мутаций на здоровье и эволюцию человека.

"В значительной степени неизвестно, является ли более мутировавшая мужская зародышевая линия более или менее фертильной, чем менее мутировавшая. Этому не уделялось много внимания, кроме исследований на популяционном уровне. И если люди наследуют больше мутаций от стареющих отцов, это увеличивает шансы de novo генетических расстройств или определённых типов рака", — добавляет Витт.