Радиотерапия: восстановление белков в поисках кольца для защиты ДНК

Чтобы понять, почему некоторые раковые клетки устойчивы к радиотерапии, международная группа исследователей использовала кристаллографию, чтобы «сфотографировать» первые моменты молекулярного балета, позволяющего этим клеткам восстанавливать свою ДНК. В исследовании участвовали команды из CEA, CNRS, линии PROXIMA-1 на синхротроне SOLEIL, Университета Париж-Сюд, Института Гюстава Русси, Университета Экс-Марсель и Университета Поля Сабатье — Тулуза III. Работа опубликована в Nature Structural & Molecular Biology.

Радиотерапия — ключевой инструмент в лечении рака. Назначаемая в одном из двух случаев (то есть 200 000 случаев в год во Франции), радиация разрушает раковые клетки, фрагментируя их ДНК. Однако в опухолях некоторые клетки могут сопротивляться лечению, восстанавливая разрывы в ДНК. Чтобы повысить эффективность радиотерапии, например, подавляя репарацию ДНК в опухоли, исследователям сначала необходимо детально понять, как работают эти механизмы восстановления.

В облученных клетках белковый комплекс собирается вокруг кольцеобразного белка Ku, который быстро окружает концы разрывов ДНК. В ходе этого балета концы разрывов восстанавливаются путем соединения.

Исследователи изучили первую фазу этого танца с Ku в центре, в частности, участие белков APLF и XLF, которые работают с Ku. Используя рентгеновскую кристаллографию для визуализации белковых комплексов в атомном масштабе, они получили снимки взаимодействий между Ku/APLF и между Ku/XLF. Впервые эти изображения показывают, что каждый из двух партнеров контактирует с Ku на отдельных сайтах. Исследователи показали, что если эти сайты изменить, разрывы перестают правильно восстанавливаться, и клетки гораздо хуже выживают после облучения.

В долгосрочной перспективе точное знание точек контакта между катализаторами репарации разрывов ДНК может привести к разработке молекул, которые идеально подходили бы к этим сайтам. Предотвращая сборку механизма восстановления в опухолях, эти молекулы могли бы усиливать эффективность радиотерапевтического лечения.