Как раковые клетки переносят отсутствие хромосом
Характерной чертой раковых клеток является аномальное количество хромосом или их плеч — состояние, известное как анеуплоидия. Хотя анеуплоидия вредна для нормальных клеток, она встречается в 90% опухолей. Как раковым клеткам удаётся переносить этот хромосомный дисбаланс, оставалось неясным.
Чтобы понять это, лаборатория Яншэна Лю, Ph.D., использует масс-спектрометрию для измерения количества белков в клетках, а также скорости их синтеза и деградации. Ранее команда обнаружила, что клетки с лишними хромосомами разрушают избыточные белки с более высокой скоростью. Эти данные подтверждали преобладающую в биологии точку зрения, что клетки поддерживают правильный баланс белков в основном за счёт регулирования скорости их распада.
В новом исследовании, опубликованном в Molecular Cell, команда Лю изучила, как клетки функционируют при отсутствии хромосом. К их удивлению, общие скорости деградации белков остались такими же, как в нормальных клетках. Вместо этого клетки избирательно увеличивали скорость синтеза белков, кодируемых отсутствующей хромосомой, что противоречит текущим представлениям.
«Мы обнаружили новый механизм, при котором клетки увеличивают скорость производства определённых белков, чтобы справиться с потерей хромосомы», — говорит Лю. Раскрытие фундаментальных механизмов биологии рака может привести к новым клиническим применениям.
Клетки с лишними хромосомами увеличивают деградацию избыточных белков
Хромосомы хранят клеточную ДНК, которая содержит инструкции для производства белков. «Белки играют ключевую роль во многих биологических и биохимических путях, поэтому для клетки жизненно важно поддерживать правильную концентрацию белков», — объясняет Лю.
Когда у клеток есть лишние хромосомы, это приводит к избытку белков. В ходе постдокторской работы в ETH Zurich команда Лю изучала клетки с трисомией 21 (синдром Дауна), используя масс-спектрометрию. Они обнаружили, что такие клетки увеличивают деградацию белков, связанных с лишней хромосомой 21.
Анализ анеуплоидии при раке
В контексте рака многие клетки имеют как лишние, так и отсутствующие хромосомы или их части. Например, более 60% опухолей плоскоклеточного рака лёгкого связаны с дополнительным длинным плечом (q) хромосомы 3. При этом почти в 80% этих опухолей отсутствует короткое плечо (p) хромосомы 3.
В новом исследовании команда Лю хотела понять, как раковые клетки функционируют при потере части хромосомы. Они предположили, что клетки могут поддерживать баланс белков либо за счёт снижения распада белков, связанных с отсутствующей хромосомой, либо за счёт увеличения деградации всех остальных белков.
В сотрудничестве с лабораторией Элисон М. Тейлор, Ph.D., команда создала модели клеток лёгочного эпителия. С помощью технологии редактирования генов CRISPR исследователи удалили плечо p хромосомы 3 из этих клеток. Также была получена подгруппа клеток с добавленным плечом q хромосомы 3.
С помощью усовершенствованных методов масс-спектрометрии команда проанализировала изменения в составе белков в трёх типах клеток: нормальных, с потерей 3p и с добавлением 3q.
- В клетках с дополнительным плечом 3q результаты были ожидаемыми: клетки увеличивали деградацию белков, связанных с 3q, пытаясь сохранить относительные концентрации белков.
- В клетках, лишённых плеча 3p, обе гипотезы оказались неверными. Не было значительных изменений в скорости деградации каких-либо белков. Вместо этого клетки в определённых условиях ускоряли синтез белков, связанных с 3p.
«Многие в этой области в настоящее время полагают, что деградация объясняет, как клетки поддерживают протеостаз, или белковый баланс. Но мы представили очень чёткие данные, что повышенный синтез белка является ключом к тому, как клетки переносят анеуплоидию по типу потери», — говорит Лю.
Дополнительные анализы также показали, что белки, связанные с 3p, обладают большей термостабильностью (более высокой температурой плавления). Это указывает на потенциальный биологический механизм, лежащий в основе адаптации клеток к анеуплоидии по типу потери.
Лю надеется, что более глубокое понимание этих механизмов может предложить новые подходы к лечению рака. Например, воздействие на белки, по-разному затрагиваемые анеуплоидией, может помочь в разработке новых терапевтических средств.