Рецептор мозга открывает электрические ворота, как кукловод

Впервые исследователи из лаборатории профессора CSHL Хиро Фурукавы смогли отследить каждый атом в NMDA-рецепторе, важном белке мозга, во время передачи или подавления нейронных сигналов. Этот рецептор, критический для развития и функционирования мозга, преобразует химические сообщения между клетками в электрические сигналы внутри нейрона. Ключ к передаче этой информации — открытие встроенного ионного канала рецептора, полой поры, позволяющей протекать электрически заряженным ионам. Открытие ионного канала рецептора похоже на управление марионеткой: качни одну часть рецептора — и тонкие нити-филаменты потянут и откроют ворота канала. Качни немного иначе — филаменты ослабнут, и ворота захлопнутся. Понимание работы рецептора может привести к улучшению лечения болезни Альцгеймера, депрессии, эпилепсии, инсульта или шизофрении.

Используя крио-электронную микроскопию высокого разрешения (cryo-EM) и серию специально сконструированных рецепторов, учёные смогли проследить каждый изгиб частей рецептора, когда они связываются с природными и синтетическими соединениями, раскачивают ворота, открывая их, и снова позволяют им закрыться.

NMDA-рецептор встроен в нейрональную мембрану: часть, связывающая лиганд, находится снаружи клетки, а ионный канал пронизывает клеточную мембрану. Когда активирующие молекулы глицина и глутаминовой кислоты связываются с лиганд-связывающим доменом (LBD) правильным образом, LBD раскачивается, натягивая петлю или филамент, прикреплённый к воротам ионного канала, и открывает их. Но если связывается антагонист, петля ослабевает настолько, что LBD не может потянуть и открыть ворота. Фурукава поясняет:

"Всё это происходит потому, что расположение субъединиц довольно dramatically меняется при связывании с ингибитором. Всё сводится к растяжению и нерастяжению петли между лиганд-связывающим доменом и ионным каналом. Это действительно серия конформаций или событий, которые происходят снаружи [клетки], и в конечном итоге это преобразуется в активность ионного канала".

Ранее растяжение петель и их влияние на открытие и закрытие ионного канала были для Фурукавы лишь предположением. Теперь у него есть данные, доказывающие то, что раньше он мог только представлять.

Существует несколько конформаций, когда глицин и глутамат связаны с лиганд-связывающим доменом (LBD) NMDA-рецептора. При переходе из неактивного в активное состояние происходит вращательное движение LBD. Петля, которая связывает лиганд-связывающий домен с трансмембранным доменом (формирующим пору ионного канала), при этом вращении растягивается. Когда петля растягивается, остатки (аминокислоты), формирующие пору ионного канала, раздвигаются.

Это открытие позволит исследователям разрабатывать более эффективные препараты для контроля активности NMDA-рецептора, которая может быть вовлечена в болезнь Альцгеймера, депрессию, шизофрению, инсульт и эпилепсию. Полученные в этом исследовании данные также могут быть применимы к другим рецептор-опосредованным ионным каналам.